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Die erste beschriebene und häufigste Form der genetisch bedingten auditorischen Synaptopathie DFNB9 wird durch Mutationen im OTOF-Gen versursacht, welches für das Otoferlin-Protein kodiert [1]. Seit der Erstbeschreibung wurden fast 300 krankheitsverursachende OTOF-Varianten identifiziert. Die Prävalenz schwankt in verschiedenen Populationen, DFNB9 kann bis zu ca. 5% der Fälle von angeborener Taubheit verursachen [2]. Bei den objektiven audiometrischen Untersuchungen ist die auditorische Synaptopathie durch erhaltene otoakustische Emissionen bei gleichzeitigem Fehlen von BERA-Antworten und Stapediusreflexen gekennzeichnet. Dadurch kann bei Nutzung der OAE-Messungen im Neugeborenen-Hörscreening fälschlicherweise zu unauffälligen Befunden kommen. Die meisten DFNB9-Patient*innen sind klinisch vollständig taub. Bei den wenigen Patient*innen mit signifikant erhaltenem Restgehör ist das Sprachverstehen aufgrund einer pathologischen Hörermüdung eingeschränkt, so dass eine Hörgeräteversorgung wenig erfolgreich ist. Hingegen kann das ursächliche Funktionsdefizit mit gutem Erfolg durch ein Cochlea-Implantat umgangen werden (Übersicht in [3]).

Otoferlin spielt eine entscheidende Rolle bei der synaptischen Signalübertragung zwischen den inneren Haarsinneszellen auf die Neurone des N. cochlearis. Diskutiert werden Funktionen als Kalziumsensor für die Fusion [4], [5], [6], beim Auffüllen des Vesikelpools [7], [8], [9] und in der Exozytose-Endozytose-Kopplung [10], [11], [12]. Aufgrund des klar definierten Defekts und der relativ geringen Cochlea-Degeneration [13] wurde OTOF früh als vielversprechendes Ziel für die Entwicklung von Gentherapien identifiziert (Übersicht in [14]). Sehr schnell nach den vielversprechenden präklinischen Studien zur virusvermittelten Gentherapie an Otof-Knockout-Mäusen [15], [16], [17] wurden kürzlich fünf klinische Studien (NCT05901480, ChiCTR2200063181, NCT05821959, NCT05788536, SENS-501) begonnen. Die ersten publizierten Ergebnisse sind sehr vielversprechend [18], [19], aber Längsschnittdaten über die anhaltende Wirksamkeit und Sicherheit fehlen noch (Übersicht in [20], [21]).

Begleitend zu unserem umfangreichen grundlagenwissenschaftlichen Forschungsprogramm zu den Krankheitsmechanismen von DFNB9 haben wir nun ein Otoferlin-Register aufgebaut, welches die translationale Forschung erleichtern soll. Wir benötigen einen umfassenderen Einblick in die Vielfalt der OTOF-Varianten und ihre entsprechenden klinischen Verläufe (Genotyp-Phänotyp-Korrelation), umfassende Datensätze zum natürlichen Krankheitsverlauf und systematische Datenerhebungen zu den Erfolgen verschiedener Behandlungsmöglichkeiten. Weiterhin ist gezielte Forschung zu den Fällen von Temperatur-sensitivem Hörverlust und zur genaueren Charakterisierung der pathologischen Hörermüdung bei DFNB9 notwendig. Die Möglichkeit der Kontaktaufnahme zu den Probanden ist wichtig für die Untersuchung von Langzeitverläufen und die Rekrutierung von Probanden für neue Studien. Es entsteht aber auch die Möglichkeit, die Betroffenen direkt über neue Erkenntnisse zu informieren, in die Planung neuer Studien einzubeziehen, und untereinander zu vernetzen.

Das Register wird auf einer lokal installierten REDCap-Datenbank betrieben, die von der Arbeitsgruppe für Biometrie, Datenmanagement und Informatik in klinischen Studien an der Universitätsmedizin Göttingen gehostet wird. Um die Datensicherheit zu gewährleisten, besteht die Struktur aus zwei Datenbanken, in denen die patientenidentifizierbaren Informationen (blau in Abbildung 1 [Abb. 1]) von den klinischen und genetischen Daten (grün in Abbildung 1 [Abb. 1]) getrennt sind. Das Einwilligungsverfahren beginnt mit dem Zugriff auf die Otoferlin-Registerseite über die Website des Instituts für Auditorische Neurowissenschaften (https://www.auditory-neuroscience.uni-goettingen.de/otoferlin_registry.html). Diese Seite enthält Studieninformationen und Einverständniserklärungen für Erwachsene, Eltern, Jugendliche und Kinder. Nach Abschluss des vollständig digitalen Einwilligungsverfahrens und Angabe der persönlichen Daten erhalten die Teilnehmer über eine verschlüsselte E-Mail einen teilnehmerspezifischen Link und Zugangscode für den persönlichen Zugang zum Registerfragebogen. Diese Struktur garantiert die strikte Trennung von persönlichen und medizinischen Informationen. In strukturierter Weise werden Fragen zum Genbefund, Krankheitsverlauf und zur Familiengeschichte sowie zur Hörrehabilitation gestellt. Audiometrische Befunde können in verschiedenen Formaten, u.a. als PDF oder JPG hochgeladen werden, dabei müssen persönliche Informationen zuvor unkenntlich gemacht werden. Alle Daten werden von der Studienleitung auf Vollständigkeit und Einhaltung der Datenschutzrichtlinien überprüft. Die Teilnehmer haben über ihren persönlichen Link jederzeit die Möglichkeit, die von ihnen übermittelten Daten zu überprüfen und zu ändern und werden ermuntert, die Ergebnisse von Verlaufskontrollen hochzuladen. Sie erhalten auch Kopien aller übermittelten Einverständniserklärungen und Registerdaten für ihre Unterlagen. Vor einer Veröffentlichung erfolgt eine zweite Pseudonymisierung.

Soweit wir wissen, ist dieses Gen-spezifische Register das erste für eine isolierte Form der Hörbehinderung. Durch die zweisprachige Umsetzung werden speziell deutschsprachige, aber auch internationale Teilnehmer angesprochen.

Aktuell planen wir ein Update, welches es ermöglicht, die klinischen Ergebnisse von Patienten zu verfolgen, die sich einer Gentherapie für Otoferlin unterzogen haben. Damit soll in Ergänzung zu den Studienprotokollen eine unabhängige Auswertung ermöglicht werden, die die standardisierte Auswertung in den Studienprotokollen ergänzt, vergleicht und weiterverfolgt, auch nach Zulassung der entsprechenden Medikamente. Darüber hinaus wollen wir das Engagement der Gemeinschaft fördern, indem wir Teilnehmer ansprechen, die sich bereit erklärt haben, erneut kontaktiert zu werden. Wir stellen uns vor, dass das Register als Plattform für die Förderung von patientenorientierter Forschung, Interessenvertretung und Zusammenarbeit dient. Alle bisher registrierten Teilnehmer haben sich explizit auch für die Möglichkeit für eine erneute Kontaktaufnahme und die Verteilung von Aufklärungs- oder Informationsmaterial entschieden. Wir planen die Organisation eines Otoferlin-Symposiums für die Teilnehmer und ihre Familien, um die Otoferlin-Forschung gemeinsam zu diskutieren. Dabei möchten wir die Erfahrungen der Patienten und ihrer Familien nutzen, die unserer Meinung nach die wahren Experten für Otoferlin-assoziierte Synaptopathie und die Hauptakteure bei der Entwicklung von zukünftigen Otoferlin-Therapien sind.

Schließlich unterstreichen wir mit dem Register die Bedeutung von Gentests in der Routinediagnostik der Schwerhörigkeit. Die gesicherte genetische Diagnose durch die Identifizierung von pathogenen OTOF-Varianten ist das einzige Kriterium für die Teilnahme am Register, aber auch für die Teilnahme an klinischen Studien, insbesondere für kausal wirkende Therapieansätze.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Register ein leistungsfähiges Instrument zur Verbesserung unseres Verständnisses der Varianten und klinischen Merkmale ist, die mit OTOF-assoziierter Hörbehinderung in Verbindung stehen. Es wird die Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp erleichtern und eine Echtzeitbewertung der therapeutischen Modalitäten ermöglichen. Darüber hinaus wird das Register als Plattform für die Einbindung der OTOF-Patientengemeinschaft dienen, die Zusammenarbeit bei der Patientenvertretung fördern und unsere eigenen klinischen OTOF-Studien erleichtern. Das Studiendesign kann als Vorlage für ähnliche Projekte genutzt werden.

Wenn Sie mehr über das Otoferlin-Register erfahren oder sich für die Teilnahme an der Studie anmelden möchten, besuchen Sie bitte https://www.auditory-neuroscience.uni-goettingen.de/otoferlin_registry.html. Diese Studie wurde von der Ethikkommission der Universitätsmedizin Göttingen genehmigt (Genehmigung: 17/8/22) und ist auf ClinicalTrials.gov unter der ID NCT05946057 registriert.

Für klinische Fragen zur Diagnostik und Therapie von DFNB9 steht Prof. Dr. Nicola Strenzke (nicola.strenzke@med.uni-goettingen) zur Verfügung, für allgemeine Fragen zur Gendiagnostik Prof. Dr. Bernd Wollnik (bernd.wollnik@med.uni-goettingen.de).

Dieser Kurzbeitrag wurde bei der 26. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Audiologie präsentiert und als Abstract veröffentlicht [22].

Wir danken den Mitgliedern des Instituts für Humangenetik Leipzig für produktive Diskussionen in den frühen Planungsphasen. Wir danken Thomas Asendorf und den Mitgliedern der klinischen Studieneinheit und der Ethikkommission der Universitätsmedizin Göttingen für die konstruktive Zusammenarbeit.

Diese Arbeit wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) im Rahmen der Exzellenzstrategie EXC 2067/1-390729940 (an T.M. und B.W.), dem DFG Heisenberg-Programm STR 1027/5-1 406266759 (an N.S.) und der DFG VO 2138/7-1 469177153 (an B.V.) gefördert.

Die Autorinnen und Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel haben.