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Chronische Wunden stellen ein schwerwiegendes medizinisches und gesellschaftliches Problem dar. Für die Medizin und Pflege besteht die Herausforderung in der Versorgung der Patienten, die über Monate und zum Teil auch Jahre behandelt werden müssen, was hohe volkswirtschaftliche Kosten nach sich zieht.

Für die Patienten bedeuten chronische Wunden durch Schmerzen und Immobilität eine erhebliche Einschränkung der Lebensqualität. Im Weiteren kann das auch zu sozialer Isolation und finanziellen Problemen führen.

Das Wundmanagement stellt aufgrund dieser psychosozialen Belastung und dem Auftreten heterogener Begleiterkrankungen eine große Herausforderung für das Gesundheitswesen eines Landes dar. Neben der medizinischen Versorgung durch verschiedene Fachärzte spielt die häusliche Pflege der Patienten eine zentrale Rolle.

Eine Wundform ist das diabetische Fußulcus, das aufgrund der zunehmenden Prävalenz der Erkrankung ein schwerwiegendes Problem mit einem großen Anteil an der weltweiten Krankheitslast ist. 2 bis 10% aller Menschen mit Diabetes mellitus leiden an einem Fußulcus und die Neuerkrankungsrate liegt jährlich bei 2,2 bis 5,9%. Aufgrund langer Krankenhausaufenthalte, Rehabilitation, häufig erforderlicher häuslicher Betreuung und Inanspruchnahme sozialer Dienstleistungen sind diabetische Fußkomplikationen auch teuer.

Eine Therapie mit Wachstumsfaktoren könnte eine wirksame innovative Wundbehandlung zusätzlich zu einer Standardwundversorgung darstellen.

In Deutschland zugelassen ist der Wirkstoff Becaplermin, der unter dem Handelsnamen Regranex vertrieben wird, und durch opportunistische Verkäufe ist auch eine Therapie mit dem biologisch aktiven Hautimplantat Apligraf möglich.

• Wie wirksam und sicher ist der Einsatz von Wachstumsfaktoren allein zur Behandlung des diabetischen Fußulcus im Vergleich zu anderen Technologien?
• Wie wirksam und sicher ist der Einsatz von Wachstumsfaktoren in Kombination mit anderen Technologien zur Behandlung des diabetischen Fußulcus im Vergleich zu anderen Technologien?

• Wie ist die Kosten-Effektivität von Wachstumsfaktoren allein zur Behandlung des diabetischen Fußulcus im Vergleich zu anderen Technologien?
• Wie ist die Kosten-Effektivität von Wachstumsfaktoren in Kombination mit anderen Technologien zur Behandlung des diabetischen Fußulcus im Vergleich zu anderen Technologien?

Welche ethisch-sozialen und juristischen Aspekte fließen in die Bewertung einer Behandlung des diabetischen Fußulcus mit Wachstumsfaktoren ein?

In den Datenbanken MEDLINE, EMBASE, AMED, BIOSIS Previews, MEDIKAT, Cochrane Library – Central, gms, SOMED, CAB Abstracts+CAB, ISTPB+ISTP/ISSHP, ETHMED, GLOBAL Health, Deutsches Ärzteblatt, EMBASE Alert, SciSearch, CCMed, Social SciSearch, Karger-Verlagsdatenbank, Kluwer-Verlagsdatenbank, Springer-Verlagsdatenbank, Springer-Verlagsdatenbank PrePrint, Thieme-Verlagsdatenbank, Derwent Drug File, IPA, gms Meetings, DIQ-Literatur, HECLINET, Hogrefe-Verlagsdatenbank und Volltexte, Thieme-Verlagsdatenbank PrePrint, Krause & Pachernegg Verlagsdatenbank wird eine systematische Literaturrecherche nach englisch- und deutschsprachigen Publikationen seit 1990 durchgeführt. Speziell nach HTA-Berichten (HTA = Health Technology Assessment), systematischen Reviews und gesundheitsökonomischen Evaluationen wird in den Datenbanken der Cochrane-Library CDSR, NHS-CRD-DARE, der International Agency for Health Technology Assessment NHS-CRD-HTA, des National Health Service in Großbritannien NHSEED und der HTA-Datenbank der Deutschen Agentur für Health Technology Assessment) gesucht.

Die identifizierte Literatur wird von zwei unabhängigen Gutachtern hinsichtlich der Thematik und der festgelegten Ein- und Ausschlusskriterien überprüft. Eingeschlossen werden Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Therapien mit Wachstumsfaktoren bei Patienten mit diabetischen Ulcera. Zur Beantwortung der ökonomischen Fragestellungen werden vollständige ökonomische Evaluationen herangezogen. Zur Vergleichbarkeit der Ergebnisse der internationalen Studien werden die Kostenwerte an das Preisniveau von 2008 angepasst und in Euro umgerechnet. Die Überprüfung und Bewertung der methodischen Qualität der eingeschlossenen medizinischen und ökonomischen Studien erfolgt anhand von anerkannten methodischen Standards der evidenzbasierten Medizin.

Es können insgesamt 25 Studien identifiziert werden, die die Ein- und Ausschlusskriterien erfüllen. Darunter fallen 14 randomisierte kontrollierte Studien (RCT) zur medizinischen Evaluation, neun Kosten-Effektivitäts-Analysen zur ökonomischen Evaluation und zwei Metaanalysen.

In fünf der 14 RCT wird eine zur Standardwundversorgung adjunkte Therapie durch den Wirkstoff Becaplermin in verschiedenen Konzentrationen mit einer Standardwundversorgung verglichen. In einer Studie wird der Vergleich einer Konzentration Becaplermin mit einer extrazellulären Wundmatrix untersucht und in zwei Studien der Wirkstoff rhEGF in verschiedenen Konzentrationen mit Placebo. Das Wachstumsfaktoren sezernierende Hautimplantat Dermagraft und eine Standardwundversorgung werden in vier Studien mit einer Standardwundversorgung verglichen sowie in einer weiteren Studie das Wachstumsfaktoren sezernierende Hautimplantat Apligraf und eine Standardwundversorgung mit einer Standardwundversorgung allein. Die Studiendauer liegt bei zwölf bis 20 Wochen. Die Studienpopulationen umfassen insgesamt von 17 bis zu 382 Patienten, durchschnittlich 130, im Median 90 Patienten.

Für den Vergleich von Becaplermin mit einer Standardwundversorgung zeigt sich hinsichtlich des Anteils von Patienten mit einer vollständigen Wundheilung ein Vorteil mit statistisch signifikanten Unterschieden zugunsten von Becaplermin, mit einer größeren Evidenz durch mehr Studien für die Konzentration von 0,01% als für die Konzentration 0,003%. Auch die Dauer bis zu einer vollständigen Wundheilung ist für Patienten mit einer Becaplerminbehandlung mit statistisch signifikantem Gruppenunterschied deutlich kürzer. Im Vergleich von Becaplermin mit der Wundmatrix OASIS zeigte sich im Anteil von Patienten mit einer vollständigen Wundheilung und der Dauer bis zu einer vollständigen Wundheilung ein Trend zum Nachteil von Becaplermin, der allerdings keine statistische Signifikanz erreichte.

Die Behandlung mit dem rekombinanten humanen epidermalen Wachstumsfaktor (rhEGF) in den Konzentrationen von 0,04% und 0,015% bewirkt im Vergleich zu einer Standardwundversorgung eine kürzere Dauer bis zu einer vollständigen Wundheilung, und in der Konzentration von 0,015% zeigt die Therapie auch Vorteile hinsichtlich des Anteils von Patienten mit einer vollständigen Wundheilung, alle Gruppenunterschiede sind statistisch signifikant. Ein Nachweis für den Nutzen einer Behandlung mit dem Wachstumsfaktor bFGF kann nicht erbracht werden.

Eine ein Mal wöchentliche Applikation des biologisch aktiven Hautimplantats Dermagraft über acht Wochen ist im Vergleich zu einer Standardwundversorgung sowohl hinsichtlich des Anteils von Patienten mit einer vollständigen Wundheilung als auch in der Dauer bis zu einer vollständigen Wundheilung vorteilhaft mit statistisch signifikanten Gruppenunterschieden. Letztere können für die Therapie mit dem biologisch aktiven Hautimplantat Apligraf verglichen mit einer Standardwundversorgung nur in Bezug auf den Anteil von Patienten mit einer vollständigen Wundheilung und zugunsten des Implantats festgestellt werden. Die Rate unerwünschter Ereignisse beträgt in vier der 14 Studien mehr als 30% je Studienarm, ist jedoch zwischen den Studiengruppen nicht unterschiedlich. Die methodische Qualität der Studien ist mit deutlichen Mängeln durch fehlende Verblindung, unklare Angaben zum Concealment und fehlende Beschreibung des Randomisierungsverfahrens und der Intention-to-treat- (ITT)-Methode behaftet.

Die Ergebnisse der Kosten-Effektivitäts-Analysen der neun gesundheitsökonomischen Evaluationen zeigen, dass Becaplermin als kosteneffektiv angesehen werden kann und dass divergierende Kostengrundlagen und inkrementelle Kosten-Effektivitäts-Relationen eine eindeutige Aussage zu Dermagraft und Apligraf unmöglich machen. Je nach Publikation ist bei beiden Präparaten entweder von einer Kosten-Effektivität auszugehen oder von einer für den Entscheidungsträger problematischen Relation.

Unter bestimmten Voraussetzungen ist Becaplermin in Deutschland erstattungsfähig. In seiner Arzneimittelrichtlinie legt der Gemeinsame Bundesausschuss fest, dass die Verwendung von Becaplermin nur zweckmäßig ist, „wenn die Therapie diabetischer, neuropathischer Ulcera mit intensiver adäquater Wundbehandlung einschließlich ständiger Druckentlastung erfolglos geblieben ist.“ Becaplermin ist damit nur dann Therapie der Wahl, wenn andere Verfahren fehlgeschlagen sind. Apligraf ist nur in der Schweiz und den USA zugelassen, doch es gibt über opportunistische Verkäufe nach Deutschland einen Zugang zu der Therapie.

Vor dem Hintergrund der überwiegend kleinen bis sehr kleinen Studienpopulationen und einer mangelhaften methodischen Qualität der Studien mit hohem Verzerrungspotential sind die Ergebnisse nur eingeschränkt aussagekräftig.

Darüber hinaus erschweren Unterschiede in der Standardwundversorgung, durch verschiedene chirurgische Verfahren, unterschiedliche Häufigkeiten erneut erfolgender Debridements während des Studienverlaufs und die jeweilige Erfahrung der behandelnden Ärzte mit schwer heilenden Wunden die Vergleichbarkeit der Studien miteinander. Weitere Variationen liegen in unterschiedlichen Methoden zur Druckentlastung, zur Wundversorgung und Strenge der Infektionskontrolle zwischen Kliniken, Ärzten und Pflegepersonal.

Die Studiendauern von maximal 20 Wochen und weiteren Follow-up-Phasen in nur vier Studien sind für eine Überprüfung der Nachhaltigkeit der Interventionen und Beobachtung von Ulcusrezidiven oder unerwünschten Ereignisse infolge der Behandlung wie z.B. Entwicklung maligner Tumoren zu kurz.

Trotz dieser geringen Studiendauern erweist sich eine Behandlung mit Becaplermin in den Modellierungen durchgehend als kosteneffektiv mit entweder geringen zusätzlichen Kosten je Effektmaß oder sogar Kostenersparnissen. Zur Kosten-Effektivität einer Behandlung mit Dermagraft lassen sich aufgrund der vorliegenden Publikationen sehr schwer Aussagen treffen, denn schon die Angaben aus den beiden Publikationen für die zugrunde gelegten Kosten für ein Stück Dermagraft differieren. Auch eine klare Aussage über die Kosten-Effektivität von Apligraf ist nicht zu machen, denn die Ergebnisse der beiden Studien sind widersprüchlich.

Hinweise auf den Vorteil einer adjunkten Therapie mit Wachstumsfaktoren bei diabetischen Ulcera für eine vollständige Wundheilung und die Dauer bis zu einer vollständigen Wundheilung sind gegeben.

Die Prävention und Behandlung diabetischer Ulcera ist äußerst komplex. Viele Faktoren tragen zu ihrer Entwicklung bei und müssen bei der Wahl der Behandlung berücksichtigt werden.

Für Kliniker, die diese Wahl treffen müssen, ist die aktuelle Evidenzlage nicht zufriedenstellend, denn allein schon die Empfehlungen, was eine Standardwundversorgung umfassen sollte, differieren. Für alternative Wundbehandlungsmethoden ist die Evidenzlage für Empfehlungen noch schwächer.

Methodisch hochwertige Studien zur Behandlung diabetischer Ulcera mit Wachstumsfaktoren allein oder in Kombination mit anderen Technologien mit adäquaten Fallzahlen sind infolgedessen notwendig, denn angesichts des demographischen Wandels und der wachsenden Prävalenz von an Diabetes mellitus Erkrankten wird auch die Prävalenz diabetischer Ulcera steigen.

Zusätzlich zur Beobachtung klinisch relevanter Zielgrößen sollten in zukünftigen Studien die patientenrelevanten Parameter gesundheitsbezogene Lebensqualität, Akzeptanz, Zufriedenheit, Compliance und Toleranz der Behandlung untersucht werden, sowie auch weitere Stratifizierungen der Studienpopulationen vorgenommen werden wie beispielsweise eine nach Diabetestyp oder Ulcuslokalisation getrennte Untersuchung.