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Das duktale Pankreaskarzinom zeigt einen gestörten TGF-β Signalweg, was die Tumorzellen für TGF-β vermittelte Hemmung des Wachstums resistent macht. Anderseits sind andere Wirkungen von TGF-β, wie Förderung der Metastasierung, Stimulation von Angiogenese und Suppression der immunologischen Tumorabwehr, weiterhin intakt. Dieses für die Tumorprogression des Pankreaskarzinoms entscheidende bifunktionale Phänomen ist bis heute nicht verstanden. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass der bekannte lymphatische Transkriptionsfaktor Gata-3 durch eine direkte Interaktion mit smad-3, einem wichtigen intrazellulären Substrat des TGF-β Signalweges, für die Gewebe spezifische Biologie von TGF-β verantwortlich ist. Ziel dieser Studie war es die Bedeutung von Gata-3 im Pankreaskarzinom und die potentielle Verbindung zum TGF-β Signalweg zu ermitteln.

Die Gata-3 mRNA Expression wurde mittels quantitativer PCR in humanen Pankreaskarzinomgeweben (n=27) im Vergleich zu gesundem Pankreasgewebe (n=20) untersucht. Die Resultate wurden mit der Expression der TGF-βs korreliert. Weiterhin wurde mittels Western Blot, Immunohistochemie und Konfokaler Mikroskopie der Gata-3 Protein Gehalt und die entsprechende Lokalisation im Gewebe analysiert. In vier Pankreaskarzinomzelllinien, welche unterschiedliche Veränderungen des TGF-β Signalweges besitzen, wurde schliesslich der Einfluss von TGF-β auf die Gata-3 Expression getestet.

Alle Pankreaskarzinomgewebe zeigten eine deutliche Überexpression von Gata-3 mRNA (69-fach, p< 0.001) im Vergleich zum normalen Pankreasgewebe, mit einer kaum dedektierbaren Expression. In der Immunohistochemie war ein starkes zytoplasmatisches Signal in den Krebszellen ersichtlich, wobei duktale Metaplasien und infiltrierende Entzündungszellen das zu erwartende nukleäre Signal zeigten. Auch alle Pankreaskarzinomzelllinien zeigten eine exquisite cytoplasmatische Färbung. Die Gata-3 Expression korreliert signifikant mit den TGF-β Liganden und Rezeptoren wie auch mit smad-3 (p<0,05, Rho). TGF-β empfindliche Pankreaskarzinomzelllinien zeigten auf TGF-β eine deutliche Inhibition von Gata-3 mRNA Expression im Gegensatz zu den TGF-β resistenten Zelllinien, in welchen eine hohe Gata-3 Expresssion persisierte.

Die fulminante spezifische Aufregulierung von Gata-3 unterstreicht seine zentrale Bedeutung im Pankreaskarzinom. Es scheint, dass die TGF-β vermittelte Hemmung von Gata-3 blockiert ist und damit eine persistierend hohe Expression dieses Transkriptionsfaktors die Tumorprogression nachhaltig fördert.