gms | German Medical Science

121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

27. bis 30.04.2004, Berlin

Der Transkriptionsfaktor Gata-3 reguliert die Dyssynchronie des TGF- beta Signalweges beim Pankreaskarzinom

Vortrag

  • presenting/speaker Pascal Olivier Berberat - Abteilung für Allgemin-, Viszeral- und Unfallchirurgie, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
  • A. Gulbinas - Abteilung für Allgemin-, Viszeral- und Unfallchirurgie, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
  • Z. Dambrauskas - Abteilung für Allgemin-, Viszeral- und Unfallchirurgie, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
  • T. Giese - Institut für Immunologie und Serologie,Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
  • N. Giese - Abteilung für Allgemin-, Viszeral- und Unfallchirurgie, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
  • F. Autschbach - Institut für Pathologie,Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
  • S. Meuer - Institut für Immunologie und Serologie,Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
  • M.W. Büchler - Abteilung für Allgemin-, Viszeral- und Unfallchirurgie, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
  • H. Friess - Abteilung für Allgemin-, Viszeral- und Unfallchirurgie, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, Deutschland

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 27.-30.04.2004. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2004. Doc04dgch1283

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2004/04dgch050.shtml

Veröffentlicht: 7. Oktober 2004

© 2004 Berberat et al.
Dieser Artikel ist ein Open Access-Artikel und steht unter den Creative Commons Lizenzbedingungen (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/deed.de). Er darf vervielf&aauml;ltigt, verbreitet und &oauml;ffentlich zug&aauml;nglich gemacht werden, vorausgesetzt dass Autor und Quelle genannt werden.


Gliederung

Text

Einleitung

Das duktale Pankreaskarzinom zeigt einen gestörten TGF-β Signalweg, was die Tumorzellen für TGF-β vermittelte Hemmung des Wachstums resistent macht. Anderseits sind andere Wirkungen von TGF-β, wie Förderung der Metastasierung, Stimulation von Angiogenese und Suppression der immunologischen Tumorabwehr, weiterhin intakt. Dieses für die Tumorprogression des Pankreaskarzinoms entscheidende bifunktionale Phänomen ist bis heute nicht verstanden. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass der bekannte lymphatische Transkriptionsfaktor Gata-3 durch eine direkte Interaktion mit smad-3, einem wichtigen intrazellulären Substrat des TGF-β Signalweges, für die Gewebe spezifische Biologie von TGF-β verantwortlich ist. Ziel dieser Studie war es die Bedeutung von Gata-3 im Pankreaskarzinom und die potentielle Verbindung zum TGF-β Signalweg zu ermitteln.

Material und Methoden

Die Gata-3 mRNA Expression wurde mittels quantitativer PCR in humanen Pankreaskarzinomgeweben (n=27) im Vergleich zu gesundem Pankreasgewebe (n=20) untersucht. Die Resultate wurden mit der Expression der TGF-βs korreliert. Weiterhin wurde mittels Western Blot, Immunohistochemie und Konfokaler Mikroskopie der Gata-3 Protein Gehalt und die entsprechende Lokalisation im Gewebe analysiert. In vier Pankreaskarzinomzelllinien, welche unterschiedliche Veränderungen des TGF-β Signalweges besitzen, wurde schliesslich der Einfluss von TGF-β auf die Gata-3 Expression getestet.

Ergebnisse

Alle Pankreaskarzinomgewebe zeigten eine deutliche Überexpression von Gata-3 mRNA (69-fach, p< 0.001) im Vergleich zum normalen Pankreasgewebe, mit einer kaum dedektierbaren Expression. In der Immunohistochemie war ein starkes zytoplasmatisches Signal in den Krebszellen ersichtlich, wobei duktale Metaplasien und infiltrierende Entzündungszellen das zu erwartende nukleäre Signal zeigten. Auch alle Pankreaskarzinomzelllinien zeigten eine exquisite cytoplasmatische Färbung. Die Gata-3 Expression korreliert signifikant mit den TGF-β Liganden und Rezeptoren wie auch mit smad-3 (p<0,05, Rho). TGF-β empfindliche Pankreaskarzinomzelllinien zeigten auf TGF-β eine deutliche Inhibition von Gata-3 mRNA Expression im Gegensatz zu den TGF-β resistenten Zelllinien, in welchen eine hohe Gata-3 Expresssion persisierte.

Schlussfolgerung

Die fulminante spezifische Aufregulierung von Gata-3 unterstreicht seine zentrale Bedeutung im Pankreaskarzinom. Es scheint, dass die TGF-β vermittelte Hemmung von Gata-3 blockiert ist und damit eine persistierend hohe Expression dieses Transkriptionsfaktors die Tumorprogression nachhaltig fördert.