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Fragestellung: Sepsis ist eine lebensbedrohliche Organdysfunktion, die durch eine fehlregulierte Wirtsantwort auf eine Infektion hervorgerufen wird. Im Verlauf der Sepsis steigt die Anfälligkeit für Sekundärinfektionen aufgrund Entstehung einer anhaltenden Immunsuppression. Natürliche Killer (NK) Zellen sind für die Abwehr bakterieller Erreger relevant. Aus bislang unbekannten Gründen sind NK Zellen während einer Sepsis nicht mehr in der Lage, auf das Zytokin Interleukin (IL) 12 zu reagieren und das für die Elimination der Infektion wichtige Interferon (IFN)γzu produzieren. Die Funktion von NK Zellen hängt von ihrem zellulären Stoffwechsel ab. Diese Studie untersuchte die Ursache der NK Zelldysregulation bei Sepsis mit dem Ziel, Ansätze zur Wiederherstellung der NK Zellfunktion zu finden.

Methodik: Mononukleäre Zellen sowie Serum wurden aus Vollblut von Sepsis-Patienten (n=20) an Tag 1, 3, 7, 14 und 28 nach Diagnose gewonnen. Als Kontrollgruppe dienten in Alter und Geschlecht passende Probanden. Die Zellen wurden in vitro ohne oder mit inaktivierten Staphylococcus aureus Bakterien zur Simulation einer Sekundärinfektion kultiviert, jeweils in autologem oder fötalem Kälberserum (FCS). Verschiedene Agonisten oder Inhibitoren wurden hinzugefügt. Die Expression des IL-12 Rezeptors (IL-12R β2) sowie die IFN-γ Produktion wurden bestimmt. Zur groben Übersicht des metabolischen Status wurde die Expression des intrazellulären Stoffwechselregulators mammalian target of rapamycin (mTOR) und seines Substrats RPS6 sowie die Expression der Transporter für Aminosäuren (CD98), Transferrin (CD71) und Fettsäuren (CD36) analysiert.Alle Analysen erfolgten mittels Durchflusszytometrie. Growth/differentiation factor (GDF) 15 im Serum wurde quantifiziert. Die Überprüfung der Daten erfolgte mit Mann-Whitney Test, Wilcoxon signed-rank Test und Spearman correlation.

Ergebnisse und Schlussfolgerung: Die IL-12Rβ2 Expression und IFN-γ Produktion von NK Zellen septischer Patienten als Reaktion auf S. aureus war mindestens 14 Tage unterdrückt. Die Hemmung der NK Zellen war unabhängig von zirkulierenden Faktoren im Serum. An Tag 1 zeigte sich eine Hemmung von mTOR, die nachfolgend mit einer verminderten Expression von CD98 und CD71 (aber nicht CD36) einherging. IL-15, ein bekannter Aktivator für mTOR, hatte keinen Einfluss auf die IL-12Rβ2/IFN-γ Expression. Die Inhibition der AMP-activated protein kinase (AMPK), ein Regulator von mTOR, erhöhte dagegen die Expression von mTOR/RPS6 und verstärkte die Produktion von IFN-γ. Patienten, die im Verlauf der Sepsis verstarben, zeigten durchweg stark erhöhte Werte an zirkulierendem GDF-15, das jedoch nicht zur NK Zell-Hemmung beitrug.

Die Balance von AMPK/mTOR ist in NK Zellen von Sepsis Patienten gestört und korreliert mit einer veränderten Expression von Nahrungstransportern. Eine Regulation der AMPK könnte die Aktivität von NK Zellen bei Sepsis verbessern und nachfolgend das Risiko für Sekundärinfektionen vermindern.