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Multifunktionale adhäsive Trägersysteme für Knochentherapeutika aus Polyelektrolytkomplex-Nanopartikeln
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Published: | October 10, 2016 |
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Fragestellung: Die lokale Therapie von Knochendefekten im Zusammenhang mit systemischen Knochenerkrankungen (Osteoporose, Multiples Myelom) ist noch unzureichend. Es gibt daher Bestrebungen, allotrope Knochenersatzmaterialien (KEM), die den Defekt füllen oder stabilisieren, mit Trägersystemen für knochentherapeutische Arzneistoffe (AS) wie Bisphosphonate, Statine, Proteasominhibitoren und proteinogene Wachstumsfaktoren (BMP-X, BDNF, VEGF) auszurüsten. In den letzten Jahren wurden von uns ein AS-Trägersystem basierend auf Polyelektrolyt-(PEL)-komplex-Nanopartikeln (PEC NP) entwickelt und vorteilhafte PEL-Zusammensetzungen identifiziert, welche kolloidal stabil und steril bereitgestellt werden, irreversibel an relevante KEM binden, mit relevanten Zelltypen verträglich sind und am KEM lokal und verzögert ein breites Spektrum von AS freisetzen.
Eine aktuelle medizinische Fragestellung betrifft die externe Adressierbarkeit der Freisetzung. In diesem Beitrag werden Ergebnisse an nicht-adressierbaren und adressierbaren PEC-NP-Trägersystemen zur Freisetzung von niedermolekularen AS und Wachstumsfaktoren gezeigt.
Methodik: Kationische und anionische PEL auf der Basis von Poly(ethylenimin) (PEI), bioverwandten Polysacchariden und Polypeptiden und Copolymeren des Poly(N-isopropylacrylamid) (PNIPAAM) wurden im Beisein von AS miteinander komplexiert. Die kolloidalen Eigenschaften der erhaltenen AS-beladenen PEC-NP-Dispersionen und deren Adhäsivität und AS-Freisetzung an KEM wurden jeweils über dynamische Lichtstreuung, zeta-Potential, temperaturabhängige UV/VIS-, CD- und IR-Spektroskopie und Rasterkraftmikroskopie charakterisiert. Ihre Zytokompatibilität wurde über Aktivitäten der mitochondrialen Reduktasen, sowie der alkalischen Phosphatase, den Osteocalcinspiegel und die Morphologie humaner mesenchymaler Stromazellen (hMSC) und humanen murinen Monozyten (hMM) bestimmt.
Ergebnisse und Schlussfolgerung: Biobasierte, kolloidal stabile, arzneistoffbeladene PEC NP konnten im Konz.bereich von 0.1 - 10 mg/ml erfolgreich hergestellt werden und wiesen hydrodynamische Radien von RH = 25 - 250 nm auf. Beschichtungen aus Bisphosphonat-, Simvastatin-, Bortezomib- und BMP-2 beladenen PEC NP wiesen adhäsive Stabilität auf Modellsubstraten, relevanten Titanlegierungen und Calziumphosphatphasen auf. Das BMP-2 wurde innerhalb zwei Wochen, die anderen niedermolekularen AS wurden innerhalb 1 - 2 Tagen freigesetzt. Umfangreiche Ergebnisse zum Einfluss der PEL-Zusammensetzung auf die Zytokompatibilität von PEC NP und erste Ergebnisse zur Wirkung der freigesetzten AS auf hMSC und hMM liegen vor. Beschichtungen aus PNIPAAM-modifizierten T-PEC NP wiesen im physiologisch relevanten Temperaturbereich unter- und oberhalb 37°C einen Übergang von einer gequollenen zu einer kompakten Phase auf, was für eine Thermoadressierung der Beladung und Freisetzung von AS genutzt werden kann.
AS-beladene PEC NP dienen als vielversprechendes Werkzeug zur Modifizierung von KEM und zu deren lokal, zeitlich und extern adressierbaren Therapiegestaltung.