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47. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), 33. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie (DGORh), 29. Jahrestagung der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR)

04.09. - 07.09.2019, Dresden

cAMP Response Element Modulator (CREM)α induziert Dual Specificity Protein Phosphatase (DUSP)4 in Effektor CD4+ T Zellen von juvenilen SLE Patienten

Meeting Abstract

  • Sigrun Hofmann - Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, TU Dresden, Dresden
  • Katrin Mäbert - Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, TU Dresden, Pädiatrische Rheumatologie und Immunologie, Dresden
  • Franz Kapplusch - Institute of Translational Medicine, Department of Women's and Children's Health, Liverpool, United Kingdom
  • Susanne Russ - Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, TU Dresden, Dresden
  • Christian Michael Hedrich - Department of Women's & Children's Health, Institute of Translational Medicine, University of Liverpool, Liverpool, UK; Department of Paediatric Rheumatology, Alder Hey Children's NHS Foundation Trust Hospital, Rheumatology and Immunology, Liverpool, UK

Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie. Deutsche Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie. Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie. 47. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), 33. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie (DGORh), 29. Jahrestagung der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR). Dresden, 04.-07.09.2019. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2019. DocKR.07

doi: 10.3205/19dgrh168, urn:nbn:de:0183-19dgrh1687

Published: October 8, 2019

© 2019 Hofmann et al.
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Einleitung: Effektor CD4+ T Lymphozyten spielen eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie des Systemischen Lupus Erythematodes (SLE). Der Transkriptionsfaktor cAMP Response Element Modulator (CREM)α wird in T Zellen von SLE Patienten überexprimiert und trägt zur fehlregulierten Produktion der Zytokine IL-17A und IL-2 bei. Die genauen molekularen Mechanismen welche zu gesteigerter IL-17A und verminderter IL-2 Expression beitragen werden jedoch nur inkomplett verstanden. Diese Studie diente dazu molekulare Pathomechanismen aufzudecken, welche in Effektor CD4+ T Zellen von juvenilen SLE Patienten zur fehlregulierten Zytokinexpression beitragen.

Methoden: Mittels CRISPR/Cas9 Genomeditierung und lentiviraler Transduktion wurden CREMα defiziente und überexprimierende CD4+ Jurkat T Zellen generiert. Genexpressionprofile wurden in Jurkat und primär humanen CD4+ T Zellen wurden mittels RT-qPCR und mRNA Hybridisierung untersucht. Promoteraktivierung wurde mittels Luziferase-Assays und ChIP untersucht; Interaktionen zwischen CREMα und dem transkriptionellen Coaktivator p300 wurden mittels Proximity Ligation Assays und Co-Immunoprezipitation getestet.

Ergebnisse: CREMα induziert die Expression der Dual Specificity Protein Phosphatase (DUSP)4. Die Rekrutierung von CREMα zum DUSP4 Promoter führt nicht zur Trans-Aktivierung, sie vermittelt jedoch Corekrutierung von p300 und als Folge dessen H3K18 Azetylierung. Mittels Transfektionsexperimenten und genetisch modifizierter Jurkat T Zellen konnten wir zeigen, dass DUSP4 die Expression von IL-17A induziert und IL-2 unterdrückt. CD4+ T Zellen von Patienten mit juvenilem SLE teilen den molekularen Phänotyp mit CREMα überexprimierenden Jurkat T Zellen mit gesteigerter Expression von DUSP4 und IL-17A bei reduzierter Expression von IL-2.

Schlussfolgerung: CREMα vermittelte molekulare Mechanismen tragen zur Generierung von Effektor CD4+ T Zellen und fehlregulierter Zytokinexpression bei. CREMα und DUSP4 könnten vielversprechende Kandidaten auf der Suche nach Biomarkern oder möglichen neuen therapeutischen Angriffspunkten beim juvenilen SLE sein.