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cAMP Response Element Modulator (CREM)α induziert Dual Specificity Protein Phosphatase (DUSP)4 in Effektor CD4+ T Zellen von juvenilen SLE Patienten
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Autoren
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Sigrun Hofmann
- Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, TU Dresden, Dresden
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Katrin Mäbert
- Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, TU Dresden, Pädiatrische Rheumatologie und Immunologie, Dresden
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Franz Kapplusch
- Institute of Translational Medicine, Department of Women's and Children's Health, Liverpool, United Kingdom
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Susanne Russ
- Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, TU Dresden, Dresden
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Christian Michael Hedrich
- Department of Women's & Children's Health, Institute of Translational Medicine, University of Liverpool, Liverpool, UK; Department of Paediatric Rheumatology, Alder Hey Children's NHS Foundation Trust Hospital, Rheumatology and Immunology, Liverpool, UK
| Veröffentlicht: | 8. Oktober 2019 |
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Gliederung
Text
Einleitung: Effektor CD4+ T Lymphozyten spielen eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie des Systemischen Lupus Erythematodes (SLE). Der Transkriptionsfaktor cAMP Response Element Modulator (CREM)α wird in T Zellen von SLE Patienten überexprimiert und trägt zur fehlregulierten Produktion der Zytokine IL-17A und IL-2 bei. Die genauen molekularen Mechanismen welche zu gesteigerter IL-17A und verminderter IL-2 Expression beitragen werden jedoch nur inkomplett verstanden. Diese Studie diente dazu molekulare Pathomechanismen aufzudecken, welche in Effektor CD4+ T Zellen von juvenilen SLE Patienten zur fehlregulierten Zytokinexpression beitragen.
Methoden: Mittels CRISPR/Cas9 Genomeditierung und lentiviraler Transduktion wurden CREMα defiziente und überexprimierende CD4+ Jurkat T Zellen generiert. Genexpressionprofile wurden in Jurkat und primär humanen CD4+ T Zellen wurden mittels RT-qPCR und mRNA Hybridisierung untersucht. Promoteraktivierung wurde mittels Luziferase-Assays und ChIP untersucht; Interaktionen zwischen CREMα und dem transkriptionellen Coaktivator p300 wurden mittels Proximity Ligation Assays und Co-Immunoprezipitation getestet.
Ergebnisse: CREMα induziert die Expression der Dual Specificity Protein Phosphatase (DUSP)4. Die Rekrutierung von CREMα zum DUSP4 Promoter führt nicht zur Trans-Aktivierung, sie vermittelt jedoch Corekrutierung von p300 und als Folge dessen H3K18 Azetylierung. Mittels Transfektionsexperimenten und genetisch modifizierter Jurkat T Zellen konnten wir zeigen, dass DUSP4 die Expression von IL-17A induziert und IL-2 unterdrückt. CD4+ T Zellen von Patienten mit juvenilem SLE teilen den molekularen Phänotyp mit CREMα überexprimierenden Jurkat T Zellen mit gesteigerter Expression von DUSP4 und IL-17A bei reduzierter Expression von IL-2.
Schlussfolgerung: CREMα vermittelte molekulare Mechanismen tragen zur Generierung von Effektor CD4+ T Zellen und fehlregulierter Zytokinexpression bei. CREMα und DUSP4 könnten vielversprechende Kandidaten auf der Suche nach Biomarkern oder möglichen neuen therapeutischen Angriffspunkten beim juvenilen SLE sein.
