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Rasche Diagnosestellung eines Interleukin-1-Rezeptor-assoziierte Kinase 4 (IRAK-4)-Defekts durch den CD62L-Shedding-Test bei einem Säugling mit letaler Pneumokokkensepsis
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Authors
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O. Andres
- Universitäts-Kinderklinik Würzburg Neonatologie und Pädiatrische Intensivmedizin - Würzburg, Germany
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K. Strehl
- Charité Universitätsmedizin Berlin Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und Immunologie - Berlin, Germany
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U. Kölsch
- Labor Berlin Immunologie - Berlin, Germany
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S. Kunzmann
- Universitäts-Kinderklinik Würzburg Neonatologie und Pädiatrische Intensivmedizin - Würzburg, Germany
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A.-H. Lebrun
- Charité Universitätsmedizin Berlin Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und Immunologie - Berlin, Germany
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T. Stroh
- Charité Universitätsmedizin Berlin Medizinische Klinik I - Berlin, Germany
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K. Schwarz
- Insititut für Klinische Transfusionsmedizin und Immungenetik Ulm - Ulm, Germany
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H. Morbach
- Universitäts-Kinderklinik Würzburg Pädiatrische Infektiologie und Immunologie - Würzburg, Germany
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H. von Bernuth
- Charité Universitätsmedizin Berlin Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und Immunologie - Berlin, Germany; Labor Berlin Immunologie - Berlin, Germany
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J. Liese
- Universitäts-Kinderklinik Würzburg Pädiatrische Infektiologie und Immunologie - Würzburg, Germany
| Published: | March 28, 2013 |
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Ein bislang gesunder neun Monate alter Säugling präsentierte sich mit fulminantem Verlauf einer Pneumokokkenmeningitis mit Sepsis und disseminierter intravasaler Gerinnung. Trotz umgehender Einleitung intensivmedizinscher Maßnahmen und einer wirksamen Antibiotikatherapie verstarb der Junge zwei Tage nach Auftreten der ersten Symptome. Wegen der großen Diskrepanz zwischen der schweren invasiven Pneumokokkeninfektion und einer nur mäßig ausgeprägten Inflammationsreaktion im Blut und Liquor bestand der Verdacht auf einen primären Immundefekt.
Die spezielle immunologische Abklärung umfasste: Quantifizierung der CD62L-Expression auf Granulozyten nach Stimulation mit Lipopolysaccharid (LPS), Phorbolmyristylacetat (PMA), PAM2CSK4 und Tumor-Nekrose-Faktor α (TNF-α) mittels Durchflusszytometrie (CD62L-Shedding-Test); Quantifizierung der IL-6- und IL-10-Produktion im Vollblut und in der Fibroblastenkultur nach Stimulation mit PAM2CSK4, LPS, Interleukin-1β (IL-1β) und PMA mittels ELISA; Bestimmung von IRAK4 mRNA mittels RT-PCR sowie IRAK-4-Protein und IRAK-1-Degradation in Fibroblasten mittels Western-Blot-Analyse.
Bereits im immunologischen Labor der aufnehmenden Kinderklinik ergab der CD62L-Shedding-Test ein hochpathologisches Ergebnis und wies durch eine fehlende Stimulierbarkeit von Granulozyten über den Toll-Like-Rezeptor 4 (TLR-4) auf einen Defekt im TLR-/IL-1-Rezeptor-System hin. Im spezialisierten Immundefektzentrum konnte das pathologische CD62L-Shedding bestätigt und um weitere funktionelle Assays ergänzt werden. Die defiziente IL-6-Produktion bei erhaltener IL-10-Produktion im Vollblut und in der Fibroblastenkultur des Patienten nach Aktivierung des TLR-/IL-1-Signalwegs, der negative Nachweis von IRAK4 mRNA und IRAK-4-Protein sowie die fehlende IRAK-1-Degradation in Fibroblasten nach IL-1-Rezeptor-Aktivierung waren beweisend für einen Defekt der Interleukin-1-Rezeptor-assoziierten Kinase 4 (IRAK-4). Mit den Ergebnissen gelang es, den letalen Krankheitsverlauf zu erklären und eine neuartige compound-heterozygote Mutation im IRAK4-Gen zu beschreiben. Zudem konnte erstmals gezeigt werden, dass der CD62L-Shedding-Test auch während einer floriden Sepsis ein verlässliches diagnostisches Instrument darstellt. Der vorliegende Fall unterstreicht den wertvollen Nutzen rasch durchzuführender funktioneller Diagnostik gegenüber einem ausschließlich molekulargenetischen Ansatz, hier besonders im Hinblick auf die Führung der Verwandten des erkrankten Kindes.
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