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Myxoid/Rundzellige Liposarkome: Die funktionelle Bedeutung des PI3K/Akt-Signalwegs in der Onkogenese
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Published: | March 21, 2014 |
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Einleitung: Die molekularen Faktoren, die die Progression myxoider Liposarkome zu den aggressiveren rundzelligen Liposarkomen bedingen sind weitgehend unbekannt.
Material und Methoden: Wir untersuchten anhand eines tissue microarrays (TMA) myxoider und rundzelliger Liposarkome (165 Tumorproben von 111 Patienten) das Expressions- und Aktivierungsmuster des PI3K/Akt-Signalwegs, und führten zusätzlich Mutationsanalysen der PIK3CA an 44 Tumorproben durch.
Ergebnisse: Aktivierende PIK3CA-Mutationen wurden in 6/44 (14%) Fällen gefunden, wobei Mutationen deutlich häufiger in rundzelligen (5/15=33%) als in myxoiden (1/29=3%) Liposarkomen gefunden wurden. Kompletter Verlust von PTEN, einem alternativen Mechanismus der PI3K/Akt-Aktivierung wurde in 13/111 Fällen nachgewiesen. Eine starke Expression des IGF1-Rezeptors konnte in 14/39 (36%) rundzelligen und 11/58 (19%) myxoiden Tumoren gezeigt werden (P=0,062). Die Aktivierung des PI3K/Akt-Signalwegs wurde durch immunhistochemische Analysen der downstream-Effektoren pS6rp und p4EBP1 nachgewiesen. p4EBP1 war stärker in rundzelligen (24/30=80%) als in myxoiden Tumoren (25/44=57%, P=0,038) oder chemotherapeutisch vorbehandelten Tumoren (10/25=42%, P=0,02) exprimiert. pS6rp war sowohl in myxoiden als auch rundzelligen Tumoren nachweisbar (29/47=62% vs. 14/30=47 %, P=0,2). In Tumoren mit PIK3CA Mutationen, hoher IGF1R-Expression oder Verlust der PTEN-Expression war die p4EBP1 Expression deutlich häufiger erhöht als in Tumoren ohne entsprechende PI3K/Akt-Signalweg aktivierende molekulare Prozesse (55/72=72% vs. 3/8=38%, P=0,033).
Schlussfolgerung: Die vorliegenden Befunde legen die Schlussfolgerung nahe, das die Aktivierung des PI3K/Akt-Signalwegs durch aktivierende PIK3CA-Mutationen, Verlust der PTEN-Expression und erhöhte IGF1R-Expression zur Transformation von myxoiden zu rundzelligen Liposarkomen beiträgt. Deshalb könnte der PI3K/Akt-Signalweg eine potentielle therapeutische Zielstruktur zur Behandlung von MRLPS darstellen.