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Die Entwicklung von Blutgefäßen und Nerven beruht auf ähnlichen biologischen Signalen und sichert die neurovaskuläre Versorgung von Organsystemen. Auch beim Pankreaskarzinom werden Blutgefäße und Nerven zahlreich de-novo gebildet. Wie kürzlich spekuliert wurde, stellt dabei der Notch-Pathway (Notch-1/4, Jagged-1/2, Delta-1/2) einen zentralen Regelkreis dar. Durch die sog. laterale Inhibition kann aktiviertes Notch-Signaling je nach Ligandenbindung und Zellumgebung alternativ die Ausbildung von Nerven oder Blutgefäßen induzieren. In der vorliegenden Studie wird dieser Regelkreis untersucht und die angioinvasive Wirkung von Jagged-1 charakterisiert.

Fünf PaCa-Zellinien wurden in vitro untersucht. Real-Time quantitative PCR diente der mRNA Expressionsmessung bei 31 humanen PaCa-Geweben. Immunhistochemie und Immunfloureszenz wurde zur Lokalisation der Expression im Gewebe angewandt. Aktiviertes Notch-1 Signalling wurde durch Transfektion einer konstitutiv aktiven Notch-Mutante (Notch-IC) analysiert. Rekombinante Überexpression von Jagged und Delta wurde durch retrovirale cDNA Transfektion erzielt. Die Produktion von VEGF, bFGF und Angiopoetin wurde mittels ELISA bestimmt. Matrigel Invasion Assays dienten zur Invasivitätscharakterisierung. Spheroid Assays dienten zum Nachweis des angiogenetischen Potentials.

Notch-3 und -4 mRNA waren im Tumorgewebe signifikant überexprimiert. Auf Proteinebene fand sich außerdem eine deutliche Akkumulation von Notch-1. Von den Liganden waren Jagged-1 und -2 sowie Delta-2 auf mRNA und Proteinebene signifikant überexprimiert. Ähnlich wie Jagged-1 war Notch-1 und -4 in Nerven, Blutgefäßen und Tumorzellen nachweisbar. Transfektionsexperimente mit Notch-IC und Jagged-1 zeigten, dass die Aktivierung des Notch-Pathways einen angiogenen Phänotyp in Tumorzellen induziert, da VEGF und bFGF vermehrt produziert werden. In Angiogeneseassays führte rekombinantes Jagged zu einer ausgeprägten Spheroidbildung von Endothelzellen. Weiterhin führte Jagged-1 in Matrigel-Assays zu einer dosisabhängigen Steigerung der Tumorzellinvasivität.

Der Notch-Pathway ist beim Pankreaskarzinom mit großer Wahrscheinlichkeit verantwortlich für die neuro-vaskuläre Entwicklung. Aktivierung des Notch-Signallings führt zu einer Steigerung des angiogenen Phänotyps. Daher bietet es sich an, diesen neuro-vaskulären Pathway durch spezifische Blockade in Zukunft therapeutisch auszunutzen, um synergistisch antivaskuläre und antineuronale Therapieeffekte zu vereinen.