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Regulation angiogenetischer Wachstumsfaktoren (VEGF-A und C) durch Cyclooxygenasen (COX-1 und 2) beim Barrett-Karzinom: Implikationen für Chemopräventionskonzepte
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Authors
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B. H. A. von Rahden
- Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität, München
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M. Sarbia
- Institut für Pathologie und Pathologische Anatomie, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität, München
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F. Pühringer
- Institut für Pathologie und Pathologische Anatomie, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität, München
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R. Langer
- Institut für Pathologie und Pathologische Anatomie, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität, München
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H. Höfler
- Institut für Pathologie und Pathologische Anatomie, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität, München
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J. R. Siewert
- Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität, München
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H. J. Stein
- Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität, München
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J. Theisen
- Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität, München
| Published: | June 15, 2005 |
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Text
Einleitung
Die Prävention von ösophagealen Adenokarzinomen im präkanzerösen Barrett-Ösophagus durch pharmakologische Blockade der Cyclooxygenase (COX) wird als vielversprechende Strategie angesehen. Die Blockade der COX-2-Isoform soll für die Wirkung entscheidend sein, weshalb Studien auf die selektive COX-2-Inhibition fokussieren. Zunehmen wird jedoch bei verschiedenen Entitäten auch die – ehemals als rein konstitutiv exprimiert angesehene – Isoform COX-1 als bedeutend für die Karzinogenese angesehen.
Material und Methoden
Bei 97 primär resezierten Barrett-Karzinomen wurde die mRNA-Expression beider Isoformen der Cyclooxygenase (COX-1 und COX-2) und der proangiogenetischen Wachstumsfaktoren VEGF-A (Angiogenese) und VEGF-C (Lymphangiogenese) mittels quantitativer RT-PCR bestimmt. Die COX-Expression wurde ferner auf Proteinebene mittels Immunhistochemie untersucht. Um den postulierten regulatorischen Zusammenhang zwischen COX und Angiogenesemodulatoren zu überprüfen, wurden zellkulturelle Hemmexperimente mit den Ösophaguskarzinomzellinien OSC-1 und OE-33 durchgeführt. Die Genexpression wurde nach Inhibition von COX-1 (SC-560), COX-2 (Rofecoxib) und nach unselektiver Inhibition (Diclofenac) bestimmt (je 10 µM).
Ergebnisse
Auf Proteinebene wurde in allen Karzinomen sowohl eine COX-1 als auch eine COX-2 Expression gefunden. Die Expressionslevel von COX-1 and COX-2 unterschieden sich erheblich in den Tumorgeweben verschiedener Patienten. Für ihre Expressionslevel bestand eine hochsignifikante positive Korrelation. Ebenso waren beide COX-Isoformen hochsignifikant mit den proangiogenetischen Wachstumsfaktoren VEGF-A und VEGF-C korreliert. Die Exposition der Ösophaguskarzinom-Zellinien OE-33 und OSC-1 mit den drei COX-inhibierenden Substanzen (Diclofenac, Rofecoxib und SC-560) führte zu einer signifikant reduzierten Expression von VEGF-A and VEGF-C auf mRNA-Ebene.
Schlussfolgerung
Die variabele Überexpression beider COX-Isoformen und Korrelation mit den Angiogenesefaktoren VEGF-A und C legen eine pathogenetische Bedeutung beim Barrett-Karzinom über einen Effekt auf Angio- und Lymphangiogenese nahe. Bestätigt wird dieser funktionelle Zusammenhang durch zellkulturelle COX-Hemmexperimente. Der krebspräventive Effekt der COX-Inhibition ist – zumindest zum Teil – antiangiogenetischer Natur. Bei der Wahl von Substanzen für Chemopräventionskonzepte muß berücksichtigt werden, dass beide COX-Isoformen von Bedeutung sind.
