gms | German Medical Science

Sepsis is defined as an invasion of microorganisms and/or toxins into the blood associated the reaction of the organism towards this invasion. Sepsis has a major budget impact on the intensive care unit. The drug Xigris^® (= activated protein C, recombinant activated protein C, rhAPC, DAA) is a new intervention whose clinical efficacy and cost effectiveness is to be researched in this Health Technology Assessment. Selecting only patients with severe sepsis 44,000 to 95,000 cases can be identified with a suggested mortality of 30% to 50% resulting into 30,000 deaths per year for Germany alone. In an extrapolation for the United States, 751,000 cases of severe sepsis were described per year. The incidence rises with the age from 0.2 per 1000 in infants up to 2.2 per 1000 in patients older 85 years of age. Incidence as well as case fatality was lower in females compared to males, although differences could be explained by a different profile of concurrent diseases and by differences in infection site. Between 1979 and 2000 the spectrum of causative agents changed from predominantly gram negative (1979 to 1987) to predominantly gram positive bacterias (from 1987 onwards). In Germany prevalence data for severe sepsis in intensive care units were assessed in the context of the German Prevalence study (Competencenetwork Germany SepNet). A total of 454 intensive care units in 310 hospitals were included in this study. The prevalence of sepsis was 35% in intensive care units in Germany. Of all screened patients, 12% had severe, and 11% either severe sepsis or septic shock.

Severe sepsis is a systemic inflammatory reaction (systemic inflammatory response syndrome, SIRS), associated with acute dysfunction or failure of one or more organ systems. Failure of organ systems such as the renal or the cardiovascular system may be the consequence of a pathophysiological overreaction of the body to the infection. The clinical outcome depends on both the aggressiveness of the underlying infectious agent as well as on the immune system of the patient and its reaction to the agent. There are three categories for the severity of sepsis: sepsis with proven or assumed infection, severe sepsis with organ dysfunction and septic shock with circulatory failure. In 1992 the Consensus Conference of the American College of Chest Physicians (ACCP) and the Society of Critical Care Medicine (SCCM) recommended the use of standardised definitions for sepsis. Apart from the prevalence of multiorgan failure, the Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) II Score is used to define the severity of sepsis. The APACHE-II-Score ranges from 0 to 71 and is based on the combination of twelve routinely assessed physiological parameters, age and the original health status. An increased APACHE-II-Score is associated with higher mortality. Apart from the APACHE-II-Score the Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) Score can be used for the classification of disease severity. Both the APACHE-II-Score and the SOFA-Score are, however, not validated for individual risk prediction.

In severe sepsis, the intrusion of infectious agents and the resulting host inflammatory reaction activate the coagulation system. This activation induces tissue factor-mediated thrombin generation, reduces anticoagulant mechanisms, and inhibits fibrinolysis via endothelial cells. According to the guidelines S2 of the German Society of Sepsis and the German Interdisciplinary Association for Intensive and Emergency Medicine the surgical evacuation of foci of infection plays a major role in the therapy of severe sepsis. Foci of infection include abscesses and empyemas. In addition, adequate antibiotic therapy should be started as soon as possible. Antibiotic therapy should be checked regularly and adapted accordingly. Apart from treating the underlying infection, standard supportive care should be provided. A number of drugs have investigated in phase III trials aiming to improve outcome via the modulation of the septic coagulation cascade. The role of heparin in the treatment of severe sepsis, both with and without these newer anticoagulant therapies, remains unclear. Of the newer anticoagulant agents, activated protein C has emerged as a new treatment option. The PROWESS-study, a randomised controlled phase III trial, compared activated Protein C with placebo in patients with severe sepsis. Mortality after 28 days was significantly reduced in patients receiving activated Protein C. However, in the PROWESS-study, a nonsignificant increase in bleeding rates was observed in the treatment compared to the control group. This increase in bleeding events occurred mainly in patients with predisposing diseases and during the infusin period.

From the medical perspective two research questions arise. First what is the medical efficacy of DAA in the treatment of the severe sepsis in adult patients with high risk of death overall and in different subgroups. Secondly what is the medical efficacy of DAA in the treatment of the severe sepsis in adult patients with low risk of death. Health economical questions are concerning the cost effectiveness of drotrecogin alfa (activated) in the treatment of the severe sepsis versus placebo. Of what influence is the use of the APACHE-II-Score and the diffentiation of multiorgan dysfunction for the cost efficiency of DAA in the treatment of the severe sepsis. Do bleedings bring down the cost effectiveness of the new intervention. Of what impact are differences in the study cohorts and in real world use. Are the findings in other countries transferable to a German medical care context, what adjustments can be used to assure the fit.

Only trials with adults were included into this assessment. Besides this confinement no other limitations concerning the target population were used. In addition to the literature search of the DIMDI on the topic “drotrecogin alfa activated in the treatment of severe sepsis in adults“ the authors have undertaken additional research in Cochrane databases. The hits have been audited on their relevance for the topic of this assessment. From this search further publications have been chosen from their abstract and/or title. The abstracts were screened systematically. Publications in other languages than German or English were excluded as well as publications focusing on other interventions and case reports. Checklists have been used for the exclusions.

The systematic literature search has yielded a total of 847 publications with regard to activated Protein C. Out of these, 165 publications were considered relevant from the medical perspective and were chosen for further investigation in full text documents. Three other relevant publications were extracted from references. Based on the research, 36 publications were included and 132 publications excluded. The included publications consisted of one HTA, of one guidance, three randomised controlled trials (RCT), and eleven phase IV trials/compassionate use studies. As they reported only the results of two of the three RCT, seven systematic reviews were excluded.

The HTA report published in 2005 and the NICE Guidance published in 2004 summarized the evidence with regard to DAA in patients with severe sepsis. In the HTA by Green et al. [7] the authors considered therapy with DAA to be effective in comparison to placebo. With regard to the subgroup analyses performed, therapy with DAA was deemed effected in the subgroup of patients with multiorgan failure (≥2). The authors assumed therapy with DAA to be effective not only during the initial 28 days of the PROWESS trial but also after three months. This assumption was apparently based on data provided to NICE by the manufacturer, Eli Lilly. However, in a publication by Angus et al. [1] based on the retrospective long-term follow-up of the PROWESS study, there were no significant differences in mortality between the intervention group and the control group after three months and at subsequent follow-up assessments. The authors of the HTA discussed the numerous subgroup analyses of the PROWESS study performed both prospectively and retrospectively. As adverse events of the PROWESS study, the authors described a non-significantly increased incidence of bleeding events in the intervention group. In addition, the authors summarized open research questions with regard to DAA. Similar conclusions to those of the HTA were reached in the NICE guidance.

The two RCT with regard to the primary endpoint of 28-day mortality in patients with severe sepsis showed inconsistent results. The PROWESS study showed a significant reduction in 28-day mortality with DAA compared to placebo in patients with severe sepsis and a mixed risk of death (25% vs. 34%; relative risk reduction 19.4%, 95% CI 6.6-30.5%; absolute risk reduction 6.1%). The ADDRESS study showed no significant difference in the 28-day mortality with DAA in comparison to placebo in patients with severe sepsis and low risk of death (18.5% vs. 17.0%; relative risk 1.08, 95% CI 0.92 to 1.28). In the retrospective follow-up assessment of the PROWESS study, no differences in mortality were observed after three, six, twelve months and 2.5 years, respectively.

In the subgroup analyses of the PROWESS study, a significant reduction in mortality associated with DAA therapy was observed in the following subgroups: </≥65 years of age, ≥75 years, men, caucasian, region USA/Canada, no congestive heart failure, cancer, COPD, no prior surgery, lung as infection site and/community acquired pneumonia, gram positive bacteria, DIC, protein C deficiency, prothrombin time >14.5 to 100 s, partial thromboplastin time >37-74 s, platelets <140,000/µl, IL 6 ≥1000 pg/ml, mechani-cal ventilation, vasopressor support, high APACHE II (≥25) and high SOFA-Score (>11), as well as multiorgan failure (≥2 organ systems).

In the following subgroups no significant reduction in mortality was observed: women, non-caucasian, region Europe/other, congestive heart failure, no cancer, no COPD, prior surgery, abdomen, urinary tract/other as infection site, gram negative bacteria or no microorganism, no DIC, no protein C deficiency, prothrombin time ≤14.5 s, partial thromboplastin time ≤37 s and 74 to 100 s, platelets ≥140,000/µl, IL 6 <1000 pg/mL, no mechanical ventilation, no vasopressor support, low APACHE II (<25) and SOFA-Score (<11).

Serious bleeding events were the most relevant adverse events under therapy with DAA. Whereas the PROWESS study did not show any difference in serious bleeding events between intervention and placebo groups (3.5% vs. 2.0%; P=0.06), the ADDRESS study showed a significantly increased bleeding rate in patients treated with DAA compared to placebo (3.9% vs. 2.2%; P = 0.01). The increased risk of bleeding associated with DAA led to the early stop of the ADDRESS study, as well as the lack of survival benefit in the treatment group. In most open-label and compassionate use studies, a higher mortality was observed compared to the PROWESS study. In addition, bleeding rates were increased in studies in the usual care setting compared to clinical trials. The risk of bleeding increased with decreasing level of controlled trial design (clinical trials, open-label studies, compassionate use studies). The ENHANCE study as the largest open-label, single arm trial reported a bleeding rate twice as high in the intervention group compared to the PROWESS data (6.5% vs. 3.5%, respectively).

The therapy regimen of rhAPC did not lead to an increased resource use except the drug cost in the trial of Angus [2] and colleagues. Focussing on the outcome at day 28 rhAPC costs 160,000 USD per life saved. In a reference case 48,800 USD per QALY were calculated. These findings are limited because their source is the PROWESS trial alone. The transfer of the observed effects is in so far restricted. Betancourt et al. [3] show that a strict limitation to a greater number or dysfunctional organs leads to a better mortality outcome, more saved lives at lower costs. Even the bleeding events do not change this result. The recommended restriction on multiorgandysfunction corresponds to the approval in Europe. The ICER per patient was assumed to be 78,075 USD per saved life. In this trial bleedings were taken into account, but the implications cannot be satisfying. Davies et al. [4] have calculated QALY on the basis of direct costs from the perspective of the NHS. In addition to the PROWESS data British costs and EVBI results were included. The patient cohort contained only cases of multiorgan dysfunction and severe sepsis. The PROWESS trial developed costs per QALY of 6679 GBP and the EVBI of 11,051 GBP. These results stay well under the threshold of 30,000 GBP. Nonetheless did high LOS occur in the British context, which may lead to the conjecture of an artificial environment of the PROWESS trial and probable transfer problems of the findings. Bleedings were not reported in this trial. Fowler et al. [5] use a decision analysis model to compute cost efficiencies. A reference case is modelled for the economy. Bleedings in form of gastrointestinal bleedings were included as a placeholder for all early intricacies. The probabilities were taken from the PROWESS trial. Restricting the therapy to those with an APACHE-II-Score above or equal 25 the average cost per QALY ranged 13,493 USD and the total cost at 57,659 USD.

The HTA by Green at al. [6] enclosed three health economic studies as well as eight abstracts. Findings from the United States and Canada provide costs per life year saved of 15,801 to 33,000 USD and costs per QALY of 20,047 to 48,800 USD. Green et al. [6] defer on a greater transparency of the outcomes by Angus [2] and Manns [9] with respect to the presentation of the research methods than Fowler et al. [5] who deliver the “better“ QALY. The cost effectiveness in European studies is higher than in Canada or the US because of the limitation to multiorgan dysfunction. This constraint narrows the cohort to the more severe patients with a higher mortality benefit from rhAPC.

The findings of a second study by Green et al. [6] recommend the usage of rhAPC for Great Britain. Better cost effectivenesses were calculated than for the US or Canada in this study.

Hjelmgren at al. [8] use a markov model to identify the cost effectiveness of rhAPC for the Swedish health care system. Based on the PROWESS model alterations were performed to fit to the population in question. Trial data was connected to Swedish prices and resulted in a cost effectiveness of 21,556 Euro per life year saved or 31,241 Euro per QALY. Only taking those patients into account with more than two dysfunctional organs the corresponding values were 15,965 Euro per LYG and 23,138 Euro per QALY.

For a recommendation for the usage of rhAPC in Canada Manns et al. [9] calculate cost efficiencies. The direct costs per saved life year differ from 25,991 to 32,393 USD within the age groups. Noticeable is the relevant difference depending on the severeness of the disease. Neilson et al. [10] estimate the cost efficiencies for Germany at 14,119 Euro undiscounted and at a discount rate of 3% of 17,723 Euro per life year saved. Restricting on the severe cases leads to 10,215 EURO and 12,880 EURO respectively (MOV). The adverse effect of bleedings is only mentioned in the summary of the study. The data is mainly extracted from the PROWESS trial, adjustments had been made for the German health care system. Riou Franca et al. [11] analyse the cost and outcome situation in a french hospital setting. An ICER based on PROWESS data for the whole population of 19,686 USD per QALY is their result.

The PROWESS trial showed a significant reduction in 28-day-mortality associated with the use of DAA in comparison to placebo in patients with severe sepsis and a mixed risk of death. The ADDRESS trial did not show a significant reduction in mortality but showed an increased risk of bleeding associated with DAA. In the ENHANCE study, a phase-IV-study, a bleeding rate twice as high as the bleeding rate in PROWESS study was observed.

In PROWESS study, numerous subgroup analyses were performed. A significant survival benefit associated with DAA was reported for 23 subgroups, and no survival benefit for 27 subgroups. A significant treatment benefit seemed to be associated with an increased disease severity. Some of the subgroups were prospectively defined, others retrospectively. In general, subgroup analyses lead to a number of methodological problems and should only be used as hypothesis generating.

The major adverse events observed during therapy with DAA were serious bleeding events. In most open-label and compassionate use studies, the risk of bleeding was significantly higher than in the PROWESS trial. Overall, the risk of bleeding seemed to be inversely related to controlled study design. Also, the risk of bleeding was associated with prior surgery and/or the presence of coagulopathy. Prospective evaluations of long-term morbidity induced by serious bleeding events are required. Also, interventions needed to stop bleeding need to be assessed. In the retrospective long-term follow-up of the PROWESS trial, no significant differences in mortality were found between intervention- and control group. Prospectively planned studies with sufficient long-term follow-up assessments and with „intention-to-treat” analysis are needed. As organ systems may be permanently damaged in some patients, an expert panel recommended a follow-up period of at least three to six months. In addition, other endpoints have not been determined sufficiently, such as functional ability, health-related quality of life, and morbidity following severe sepsis.

The study population of the PROWESS study was heterogeneous, as common in severe sepsis. Comorbidity and concurrent medication may influence coagulation status as well as overall mortality risk and need to be taken into account when assessing the efficacy of DAA. The role of concurrent use of heparin and/or other anticoagulants in the treatment of severe sepsis remains unclear. The relative risk reduction associated with DAA was only significant in patients without heparin therapy (25%).

The prognosis after a period of severe sepsis differs considerably between different countries, e.g. the hospital mortality in England/Wales was approximately twice as high as in the US. Concentrating on the whole potentially to be treated group the cost efficiencies range on to top level of accepted interventions by the third party payers. Narrowing the population down to the fraction with a high lethality (MOV or APACHE-II-Score ≥25) the trials at hand report that the therapy is cost efficient. The calculated cost efficiencies then lie well below generally accepted thresholds. A treatment of all possible septic patients would have shifted the cost effectiveness into an unacceptable range. The relevant adverse event of bleedings has not been dealt with in all studies. Only three studies have reported at least the fact that bleedings occur. Calculating them into costs was often not considered. A real adjustment of the cost effectiveness might have altered the cost effectiveness in an unwished way.

To conclude, therapy with DAA seems to be associated with a significant reduction in 28-day mortality compared to placebo in patients with severe sepsis and a high risk of death. No significant survival benefit was observed in patients with severe sepsis and a low risk of death. The study assessing the effectiveness of DAA in patients with low risk of death was stopped earlier as there was an increased risk of bleeding in the treatment group. In the usual care setting, both mortality and bleeding rates were increased in comparison to the clinical trial setting. Also, the role of concurrent heparin and other anticoagulants remains unclear.

Further research is required with regard to the following issues: long-term effect of DAA on mortality, morbidity, health-related quality of life, and resource use. In addition, effectiveness of DAA in the treatment of severe sepsis needs to be determined in studies with adequate sample size for those subgroups with a lack of survival benefit. Also, studies should stratify according to any underlying disease. Alternative designs, for example studies with multiple arms comparing DAA with heparin alone or in combination, are needed, as well as studies by different research.

Die Sepsis (Blutvergiftung) ist definiert als eine Invasion von Mikroorganismen und/oder ihrer Toxine in den Blutkreislauf zusammen mit der Reaktion des Organismus auf diese Invasion. Sie stellt einen Hauptkostenfaktor in der Intensivmedizin dar. Das im Vergleich zu Placebo sowie der Begleittherapie mit Heparin zu beurteilende Medikament Xigris^® (= aktiviertes Protein C, rekombinantes aktiviertes Protein C, rhAPC, DAA) ist eine neue Therapie, deren klinische Effektivität und Kosteneffektivität in diesem HTA-Bericht untersucht werden soll. Bei einer Eingrenzung auf die schwere Sepsis folgen aus 44.000 bis 95.000 Fällen schwerer Sepsis bei einer geschätzten Mortalität von 30% bis 50%, ca. 30.000 Todesfälle pro Jahr für diese besonders schweren Krankheitsverläufe in Deutschland. In einer Hochrechnung in den USA wurde eine Anzahl von 751.000 schweren Sepsisfällen pro Jahr berechnet. Die Inzidenz stieg mit zunehmendem Alter an, von 0,2 pro 1000 bei Kindern bis zu 26,2 pro 1000 bei Patienten über 85 Jahren. Sowohl Inzidenz als auch Letalität war bei Frauen niedriger als bei Männern, allerdings wurden die Unterschiede in der Mortalität durch ein unterschiedliches Profil von Frauen und Männern bezüglich der Grunderkrankung und des Infektionsherdes erklärt. Zwischen 1979 und 2000 veränderte sich das Spektrum der Erreger, die die der Sepsis zugrundeliegende Infektion auslösten. Zwischen 1979 und 1987 waren vor allem gramnegative Bakterien die ursächlichen Erreger, allerdings wurden in den darauffolgenden Jahren immer häufiger grampositive Bakterien als ursächliche Erreger nachgewiesen. Für Deutschland wurden Daten zur Prävalenz der Sepsis auf Intensivstationen im Rahmen der deutschen Prävalenzstudie des Kompetenznetzwerkes Sepsis erhoben. In diese Studie wurden 2003 454 Intensivstationen in 310 Krankenhäusern eingeschlossen. Es ergab sich eine Prävalenz der Infektionen von 35% auf den Intensivstationen in Deutschland. Von allen gescreenten Patienten hatten 12% eine Sepsis und 11% eine schwere Sepsis oder einen septischen Schock.

Der schweren Sepsis liegt eine systemische inflammatorische Reaktion (systemic inflammatory response syndrome, SIRS) auf eine Infektion (Entzündung) zugrunde, die mit der akuten Dysfunktion eines oder mehrerer Organsysteme einhergeht. Dabei kommt es zu einer überschießenden Reaktion des Körpers auf die Entzündung, die zum Ausfall von Organsystemen wie z. B. der Niere oder des Herzens führt. Der klinische Verlauf hängt von der Zahl, der Pathogenität und der Virulenz der Erreger ab, außerdem vom Status der körpereigenen Abwehr und der Reaktion des Körpers auf die Entzündung. Es werden drei Schweregrade der Sepsis unterschieden: Sepsis mit nachgewiesener oder vermuteter Infektion, schwere Sepsis mit Organbeteilung und septischer Schock mit Kreislaufversagen. Nachdem über viele Jahrzehnte keine einheitliche Definition der Sepsis existierte, empfahlen die Mitglieder der Consensus Conference des American College of Chest Physicians (ACCP) und der Society of Critical Care Medicine (SCCM) 1992 erstmals standardisierte Definitionen der Sepsis (Consensus Giudelines). Um den Schweregrad der schweren Sepsis zu klassifizieren, wird in der Regel neben dem Vorliegen eines Multiorganversagens (Ja/Nein) der APACHE-II-Score verwendet. Dieser Score rangiert von 0 bis 71 und basiert auf einem Punktesystem, das die initialen Werte von zwölf routinemäßig erhobenen physiologischen Messungen, dem Alter sowie dem ursprünglichen Gesundheitszustand kombiniert. Ein ansteigender Wert korreliert stark mit einem höheren Mortalitätsrisiko. Neben dem APACHE-II-Score kann zur Ermittlung des Letalitätsrisikos auch der Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) -Score verwendet werden. Allerdings sind sowohl der APACHE-II- als auch der SOFA-Score nicht für die individuelle Risikoprädiktion validiert. Bei der schweren Sepsis ziehen das Eindringen eines Erregers und die darauffolgende schwere systemische Inflammation im Körper eine Aktivierung der Gerinnungskaskade nach sich. Dies führt zu einem Wechselspiel zwischen Inflammation, Koagulation, Fibrinolyse und endothelialer Dysfunktion. Dabei kommt es über die Aktivierung der Gerinnungskaskade zunächst zur Bildung mikrovaskulärer Thromben. Außerdem wird die Fibrinolyse erst aktiviert, dann inhibiert. Nach den Leitlinien (S2) der deutschen Sepsisgesellschaft und der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin ist die Fokussanierung die Grundvoraussetzung für die Behandlung der schweren Sepsis. Eine solche chirurgische Fokussanierung hat das Ziel, die der Sepsis zugrunde liegende Infektion bzw. eitrige Herde zu beseitigen. Gleichzeitig ist eine adäquate Therapie mit Antibiotika frühzeitig zu beginnen, die regelmäßig auf ihre Effektivität überprüft werden sollte. Neben der Therapie der ursächlichen Infektion ist eine Reihe von supportiven Maßnahmen einzuleiten. Darüber hinaus sind verschiedene Medikamente in mehreren Phase-III-Studien bei Patienten mit schwerer Sepsis untersucht worden, die versucht haben, über eine Modulation der Gerinnung den Verlauf der schweren Sepsis günstig zu beeinflussen. Hierbei blieb die Rolle von Heparin in der Therapie der schweren Sepsis unklar. Eine neue Therapieoption stellt das aktivierte Protein C dar. Die PROWESS-Studie war eine randomisierte kontrollierte Phase-III-Studie, die aktiviertes Protein C bei Patienten mit schwerer Sepsis mit Placebo verglich. In der PROWESS-Studie zeigte sich eine signifikante Reduktion der 28-Tage-Mortalität bei Patienten unter Therapie mit aktiviertem Protein C. Allerdings führte die Therapie mit aktiviertem Protein C auch zu einer nicht-signifikant höheren Blutungsrate in der Interventions- im Vergleich zur Kontrollgruppe. Diese erhöhte Blutungsrate trat vor allem bei Patienten mit dazu prädisponierenden Erkrankungen auf. Die erhöhte Inzidenz wurde vor allem direkt während der Infusion mit aktiviertem Protein C beobachtet.

Aus medizinischer Sicht werden zwei Forschungsfragen gestellt. Zum einen welche medizinische Effektivität DAA in der Behandlung der schweren Sepsis mit hohem Letalitätsrisiko bei Erwachsenen insgesamt und in einzelnen Subpopulationen, zum anderen welche medizinische Effektivität DAA in der Behandlung der schweren Sepsis mit niedrigem Letalitätsrisiko bei Erwachsenen besitzt. Aus gesundheitsökonomischer Sicht stehen folgende Fragen im Mittelpunkt der Effizienzbetrachtung: Ist das Medikament DAA im Vergleich zu Placebo als kosteneffektiv zu bewerten? Welche Rolle spielen die Eingrenzungen der zu Behandelnden über Scoringmethoden oder die Einschränkung der Gabe auf multiples Organversagen in Bezug auf die Kosteneffektivität? Wird die Kosteneffektivität von DAA durch vermehrt auftretende Blutungen in relevantem Ausmaß abgesenkt? Welche Relevanz haben die Unterschiede der Studienpatientenkohorten und der tatsächlich erkrankten Population für die Outcomes dieser Intervention? Lassen sich die Ergebnisse aus anderen Ländern auf den deutschen Kontext übertragen, welche Adjustierungen könnten hier zur Anwendung kommen?

Es werden nur Studien mit Erwachsenen eingeschlossen, ansonsten wird keine Einschränkung der Zielpopulation vorgenommen. Neben der vom DIMDI durchgeführten systematischen Literaturrecherche zum Thema „Drotrecogin alfa“ (aktiviert) bei der Behandlung der schweren Sepsis bei Erwachsenen in Bezug auf deutsche und englische Literatur wird zusätzlich auf Basis der im Anhang aufgeführten Schlagworte eine Recherche in COCHRANE-Datenbanken durchgeführt. Dann werden die Treffer einzeln auf Relevanz für das vorliegende Thema „DAA bei der Behandlung der schweren Sepsis bei Erwachsenen“ überprüft. Nach Titel und/oder „Abstract“ werden dadurch Publikationen zur weiteren Analyse als Volltext ausgewählt.

Für den ökonomischen Teil werden die „Abstracts“ auf Basis der Themenstellung systematisch durchgesehen. Dabei werden Publikationen, die nicht in englischer oder deutscher Sprache vorhanden sind, Publikationen, die auf andere Verfahren fokussieren und Fallbeschreibungen (case reports) zu einzelnen medizinischen Fällen ausgeschlossen. Für den Ein- und Ausschluss werden Checklisten genutzt.

Die systematische Literaturrecherche identifizierte insgesamt 847 themenbezogene Publikationen. Die Sichtung dieser Treffer nach Titel und/oder „Abstract“ ergab 165 Publikationen für den medizinischen Teil, die zur weiteren Analyse als Volltext ausgewählt wurden. Bei der Durchsicht der Volltexte wurden zusätzlich drei weitere relevante Publikationen aus Referenzen herausgesucht. Aufgrund der Relevanz für die vorliegende Fragestellung sowie der methodischen Qualität wurden für den medizinischen Teil insgesamt 36 Publikationen ein- und 132 Publikationen ausgeschlossen. Unter den eingeschlossenen Publikationen befanden sich ein HTA-Bericht, eine „Guidance“, drei randomisierte kontrollierte Studien (RCT) und elf Phase-V-Studien/Anwendungsbeobachtungen/„Compassionate Use reports“. Es wurden sieben systematische Reviews ausgeschlossen, da sie lediglich die Ergebnisse von zwei bis drei RCT berichteten und keine zusätzlichen Informationen zur Effektivität enthielten.

Es wurde je ein HTA-Bericht von 2005 und eine National Institute for Clinical Excellence (NICE) –„Guidance“ von 2004 zur Therapie mit DAA bei Patienten mit schwerer Sepsis gefunden und bewertet. Im HTA-Bericht von Green et al. [7] wurde die Therapie mit DAA plus supportive Therapie im Vergleich zu supportiver Therapie allein als effektiv bewertet. Nach Betrachtung der PROWESS-Subgruppenanalysen wurde die Therapie mit DAA vor allem in der Subgruppe der Patienten mit einer höheren Zahl an versagenden Organsystemen (≥2) als effektiv eingeschätzt. Der Überlebensvorteil von DAA wurde allerdings nicht nur für den 28-Tage-Zeitraum beschrieben, sondern auch als längerfristig nach drei Monaten angenommen. Dies war, soweit aus dem HTA-Bericht ersichtlich, offensichtlich auf Daten begründet, die vom Hersteller Eli Lilly beim NICE eingereicht worden waren. In der Publikation von Angus et al. [1] zur retrospektiv erfolgten Nachbeobachtung der PROWESS-Studie zeigte sich kein signifikanter Überlebensvorteil in der Interventions- im Vergleich zur Placebogruppe zum Zeitpunkt 90 Tage und zu späteren Zeitpunkten. Die Autoren des HTA-Berichts selbst wiesen auf die Problematik der zum Teil prospektiv und zum Teil retrospektiv erfolgten, zahlreichen Subgruppenanalysen hin. Als unerwünschte Nebenwirkungen der PROWESS-Studie beschrieben die Autoren eine nicht-signifikant erhöhte Inzidenz im Auftreten von Blutungen in der Interventionsgruppe. Ebenso wiesen sie auf die noch offenen Forschungsfragen hin. In der NICE-„Guidance“ (2004) wurden ähnliche Schlussfolgerungen getroffen.

Die zwei RCT mit der primären Fragestellung zur Mortalität unter Therapie mit DAA bei Patienten mit schwerer Sepsis ergaben uneinheitliche Ergebnisse. Die PROWESS-Studie zeigte eine signifikante Reduktion der 28-Tage-Mortalität im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit schwerer Sepsis und kombiniertem Letalitätsrisiko (25% vs. 34%; relative Risikoreduktion 19,4%, 95% KI 6,6 bis 30,5%; absolute Risikoreduktion 6,1%). Die ADDRESS-Studie zeigte keinen signifikanten Unterschied in der 28-Tage-Mortalität unter DAA im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit schwerer Sepsis und geringem Letalitätsrisiko (18,5% vs. 17,0%; relatives Risiko 1,08, 95% KI 0,92 bis 1,28). Im retrospektiv erfassten Langzeit-Verlauf der PROWESS-Studie ergab sich kein Unterschied in der Mortalität zu den Zeitpunkten drei, sechs, zwölf Monate bzw. 2,5 Jahre.

In den Subgruppenanalysen der PROWESS-Studie zeigte sich in folgenden Subgruppen eine signifikant verringerte Mortalität durch die Therapie mit DAA: </≥65 Jahre bzw. ≥75 Jahre, Männer, Kaukasier, Region USA/Kanada, keine Herzinsuffizienz, Tumorerkrankung, COPD, keine Operation, Infektionsherd Lunge bzw. Pneumonie (community-acquired pneumonia), Erreger grampositiv, DIC, Protein-C-Mangel, Quick >14,5 bis 100 s, PTT >37 bis 74 s, Thrombozyten <140.000/µl, IL 6 ≥1000 pg/mL, mechanische Ventilation, Vasopressoren nicht erkennbar, höherer APACHE II (≥25) und SOFA-Score, und Multiorganversagen (≥ zwei Organe zusammengefasst).

In folgenden Subgruppen zeigte sich keine signifikante Reduktion der Mortalität durch DAA: Frauen, Nicht-Kaukasier, Region Europa/sonstige, Herzinsuffizienz, keine Tumorerkrankung, keine COPD, vorausgegangene Operation, Infektionsherd Abdomen, Harnwege/sonstige, Erreger gramnegativ, gemischt oder kein Mikroorganismus, keine DIC, kein Protein-C-Mangel, Quick ≤14,5 s, PTT ≤37 s und 74 bis 100 s, Thrombozytenzahl ≥140.000/µl, IL 6 <1000 pg/mL, keine mechanische Ventilation, keine Vasopressoren, niedriger APACHE II (≥25) und SOFA-Score (<11).

Schwere Blutungen waren die wesentlichen SUE unter Therapie mit DAA. Während die PROWESS-Studie keinen signifikanten Unterschied im Auftreten von schweren Blutungen zwischen Interventions- und Kontrollgruppe ergab (3,5% vs. 2,0%; P=0,06), war die Blutungsrate in der ADDRESS-Studie signifikant in der Interventionsgruppe erhöht (3,9% vs. 2,2%; P=0,01). Die erhöhte Blutungsrate hatte zusammen mit dem fehlenden Nachweis einer Reduktion der Mortalität zu einem vorzeitigen Abbruch der ADDRESS-Studie geführt.

Die Mortalität bei Patienten mit schwerer Sepsis war in den meisten „Open Label“- und „Compassionate Use“-Studien höher als in der PROWESS-Studie. Ebenso war die Blutungsrate beim Einsatz von DAA im klinischen Alltag höher als in der PROWESS-Studie und stieg mit Abnahme des kontrollierten Designs an (klinische, „Open Label“-, „Compassionate Use“-Studien). Die ENHANCE-Studie als größte „Open Label“, „Single Arm“ Phase-IV-Studie zeigte eine etwa doppelt so hohe Blutungsrate im Vergleich zur PROWESS-Studie (6% vs. 3,5%).

Der Einsatz von DAA in der Studie für die USA von Angus et al. [2] führte nicht zu einem erhöhten Ressourcenverbrauch abgesehen von den eigentlichen Beschaffungskosten. In der Betrachtung des 28-Tage „Outcomes“ kostete DAA 160.000 USD pro gerettetem Leben. In einem konstruierten „Reference Case“ kostete DAA 48.800 USD pro qualitätskorrigiertem Lebensjahr (QALY). Einschränkend erwähnen die Autoren, dass ein großer Teil der Daten aus nur einer klinischen Studie stammt, was die Übertragbarkeit von beobachteten Effekten beeinflusst.

Wie die Ergebnisse von Betancourt et al. [3] für die USA anschaulich demonstrieren, hätte eine sehr strikte Begrenzung auf mehrere versagende Organe ein besseres Mortalitätsoutcome zur Folge und zudem einen höheren Anteil an geretteten Leben bei niedrigeren Kosten. Auch die Blutungsergebnisse ändern dieses Resultat nicht. Die Handhabungsempfehlung der Verabreichung an die Patienten mit mindestens dualem Organversagen deckt sich mit den Zulassungskriterien mehrerer Institutionen. Die hierbei verursachten inkrementellen Kosten pro Patient liegen bei 78.075 USD pro gerettetem Leben. Dass Blutungen berücksichtigt worden sind, ist eine Stärke dieser Studie, leider bleiben die Feststellungen zu den Auswirkungen dieser Inputvariablen hinter den Erwartungen zurück.

Aus der Perspektive des National Health Service (NHS) werden von Davies et al. [4] QALY auf der Basis der direkten Kosten errechnet. Neben den PROWESS-Daten wurden britische Kostendaten und das EVBI einbezogen. Die Patientenkohorte umfasste ausschließlich Fälle schwerer Sepsis mit multiplen Organversagen. Umgerechnet in Kosten pro QALY liefert die PROWESS-Studie 6679 GBP und EVBI 11.051 GBP. Diese Kosteneffektivitäten lägen somit unter der Schwelle von 30.000 GBP (ca. 48.000 Euro). Im Ergebnis veranschaulichen hohe Length of Stay (LOS) im britischen Setting die artifizielle Studienumgebung der PROWESS-Studie und die möglichen Übertragungsfehler auf den klinischen Alltag. Blutungen sowie zukünftige Behandlungskosten wurden überhaupt nicht in die Berechnung miteinbezogen.

Fowler et al. [5] nutzen für die Kosteneffektivitätsanalyse einen Entscheidungsanalyserahmen. Aus volkswirtschaftlicher Sicht wurde ein „Reference Case“ modelliert. Als frühe Komplikationen der Behandlung mit DAA konnten Blutungen beobachtet werden. Dies waren vor allem Magen-Darm-Blutungen, die als Bezugsgröße für die Kostenkalkulation aller frühen Komplikationen Anwendung fanden. Die Wahrscheinlichkeiten des Modells entstammen der PROWESS-Studie. Bei einer Eingrenzung auf die Sepsispatienten mit einem APACHE-II-Score von ≥25 lägen die durchschnittlichen Gesamtkosten bei 57.659 USD und die Kosten bei 13.493 USD pro QALY.

In dem HTA-Bericht des NICE von Green et al. [6] wurden drei gesundheitsökonomische Studien berücksichtigt, wie auch acht Kurzdarstellungen. Erkenntnisse aus den USA und Kanada lieferten Kosten pro gewonnenes Lebensjahr von 15.801 bis 33.000 USD sowie Kosten pro QALY von 20.047 bis 48.800 USD. Green et al. [6] verweisen auf eine größere Transparenz der Studien von Angus et al. [2] und Manns et al. [9] in Bezug auf die Offenlegung der Forschungsmethoden im Gegensatz zu Fowler et al. [5] die zu besseren QALY kommen. Die Kosteneffektivitäten in europäischen Studien liegen höher als in Kanada und USA, vornehmlich da die Einschränkung auf multiples Organversagen eine Begrenzung auf die schwersten Fälle vornimmt, deren Mortalitätsgewinn durch DAA am stärksten ausfällt.

Die Ergebnisse einer zweiten Studie von Green et al. [6] empfehlen den Einsatz von DAA in einem britischen Versorgungskontext. Für Großbritannien konnten bessere Kosteneffektivitäten ermittelt werden als in den USA und Kanada.

Um die Kosteneffektivität von DAA für das schwedische Gesundheitssystem zu ermitteln, wurden von Hjelmgren et al. [8] drei gesundheitsökonomische Modellsimulationen angewandt. Als Basis dient erneut der PROWESS-Studienaufbau wobei an dieser Grundstruktur Veränderungen vorgenommen worden sind. Bei der Konstellation der Verknüpfung von Studiendaten mit den schwedischen Preisinformationen wurde eine Kosteneffektivität von 21.556 Euro pro gewonnenes Lebensjahr bzw. 31.241 Euro pro QALY ermittelt. Bei mehr als zwei Organversagen waren die korrespondierenden Werte 15.965 Euro pro LYG und 23.138 Euro pro QALY.

Manns et al. [9] versuchen die Kosteneffektivität von DAA zu ermitteln, um eine Aussage zu der Anwendungsempfehlung für Kanada geben zu können. Die direkten Kosten pro gewonnenes Lebensjahr variieren von 25.991 bis 32.393 USD innerhalb der Altersgruppen. Signifikant auffällig ist der enorme Unterschied in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung.

Die Kosteneffektivitätsanalyse von Neilson et al. [10] ergab für Deutschland eine Rate von 14.119 Euro pro gewonnenes Lebensjahr (undiskontiert) und bei einer Rate von 3% p. a. für die Lebensjahre ergaben sich 17.723 Euro für die gesamte Studienpopulation und von 10.215 Euro bzw. 12.880 Euro respektive für jene Patienten mit mindestens zwei Organversagen. Die Blutungsgefahr wird nur in der Schlussfolgerung angesprochen. Die herangezogenen Daten entstammen zum größten Teil der PROWESS-Studie, die Anpassungen an das deutsche System führen zu einer Vermischung von Datenquellen.

Riou Franca et al. [11] untersuchen die Kosten und Outcomewirkungen von DAA in einem französischen Krankenhaussetting. Die inkrementelle Kosteneffektivität auf Basis der PROWESS-Daten liegt für die gesamte Population bei 19.686 USD pro QALY.

In der PROWESS-Studie zeigte sich eine signifikante Reduktion der 28-Tage-Mortalität durch DAA im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit schwerer Sepsis und unterschiedlichem Letalitätsrisiko. In der ADDRESS-Studie ergab sich bei Patienten mit niedrigem Letalitätsrisiko hingegen keine signifikante Reduktion der Mortalität, allerdings war das Blutungsrisiko unter DAA signifikant erhöht. In der ENHANCE-Studie, einer Anwendungsbeobachtung, ergab sich eine doppelt so hohe Blutungsrate im Vergleich zur PROWESS-Studie.

In der PROWESS-Studie wurden zahlreiche Subgruppenanalysen durchgeführt. Von den untersuchten Subgruppen ergab sich in 23 Subgruppen ein signifikanter Überlebensvorteil durch DAA, bei 27 Subgruppen ergab sich kein Überlebensvorteil. Tendenziell zeigte sich in den Subgruppen mit einem höheren Schweregrad der Sepsis eher ein Überlebensvorteil durch die Therapie mit DAA. Die Subgruppen wurden teilweise prospektiv, zum Teil retrospektiv festgelegt. Subgruppenanalysen führen zu einer Reihe methodischer Probleme und sind daher nur als Hypothesen generierend zu betrachten.

Die wesentliche Nebenwirkung unter Therapie mit DAA waren schwere Blutungen. Bei den meisten „Open Label“- und „Compassionate Use“-Studien im klinischen Alltag war das Blutungsrisiko deutlich höher als in der PROWESS-Studie. Insgesamt schien das Risiko einer Blutung mit Abnahme des kontrollierten Designs zuzunehmen. Das Auftreten von schweren Blutungen war insgesamt mit invasiven Eingriffen und/oder dem Vorliegen einer Gerinnungsstörung assoziiert. Insgesamt wären prospektive Erfassungen von potenziellen Langzeitschäden durch Blutungen erforderlich. Auch erforderliche Interventionen zur Blutungsstillung müssten erfasst werden.

Im retrospektiv erfassten Langzeitverlauf der PROWESS-Studie ergab sich längerfristig kein Unterschied in der Mortalität zwischen Interventions- und Kontrollgruppe. Hier wären prospektiv geplante Studien mit Langzeit-„Follow Up“ mit „Intention-to-treat“-Auswertung nötig. Da die Organsysteme bei einigen Patienten dauerhaften Schaden erleiden, wäre nach Ansicht eines Expertenpanels eine Nachbeobachtung von mindestens drei bis sechs Monaten erforderlich. Insgesamt war jedoch die Studienlage zur Funktionalität, gesundheitsbezogener Lebensqualität und Morbidität nach schwerer Sepsis spärlich. Es wäre erforderlich, in prospektiven Studien neben der Mortalität weitere relevante Outcomeparameter zu erfassen.

Die Studienpopulation der PROWESS-Studie war, wie bei der schweren Sepsis üblich, heterogen. Die Komorbidität könnte sowohl Auswirkungen auf den Gerinnungsstatus der Patienten haben, die Begleitmedikation als auch Mortalitätsrisiko haben. Die Rolle einer gleichzeitigen Therapie von DAA mit Heparin oder anderen Antikoagulantien bleibt unklar. Bei einem Vergleich des relativen Mortalitätsrisikos DAA mit dem Placebo schien der Unterschied nur bei Patienten ohne Heparin (25%) signifikant zu sein.

Die Frage der Kosteneffektivität wird nachfolgend behandelt. Die Prognose nach schwerer Sepsis schwankte erheblich zwischen einzelnen Ländern, z. B. war die Krankenhausletalität in England/Wales etwa doppelt so hoch wie in den USA. Wird zunächst die gesamte potentiell zu behandelnde Population betrachtet, rangieren die errechneten Kosteneffektivitäten am oberen Rand der bislang von den Kostenträgern akzeptierten Bereiche. Wenn nun allerdings ein hohes Letalitätsrisiko (MOV oder APACHE-II-Score ≥25) herangezogen wird, dann kommen die vorliegenden Studien zu dem Ergebnis, dass die Kosteneffektivität von DAA definitiv zu bejahen sei. Die ermittelten Werte liegen nicht mehr am oberen Limit der Zahlungsbereitschaft pro Outcomeeinheit. Wenn nach der Schwere der Sepsis selektiert wurde, konstatieren die Autoren Kosten pro QALY oder LYG, die Kostenträger gemeinhin nicht ablehnen würden. Eine Anwendung in der Breite verschob diese Kosteneffektivitäten in nicht mehr akzeptable Höhen. Die relevante unerwartete Arzneimittelwirkung in Form von Blutungen wurde nicht von allen Autoren thematisiert. In nur drei Studien und dem HTA-Bericht von Green et al. [7] waren Blutungen Teil der Betrachtung, ihr Einbezug in die Kalkulation differierte zudem enorm. Eine echte Kostenadjustierung der Blutungen in einer nicht vorselektierten Patientenkohorte könnte somit offenbar eine erhebliche Verschlechterung der ermittelten Kosteneffektivitäten bewirken.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Therapie der schweren Sepsis mit DAA in der Subgruppe der Patienten mit hohem Letalitätsrisiko innerhalb einer klinischen Studie zu einer signifikanten Reduktion der Letalität geführt hat. Bei Patienten mit niedrigem Letalitätsrisiko ergab sich keine Reduktion der Mortalität durch DAA. Dies bestätigte sich in einer prospektiv durchgeführten Studie, hier wurde die Studie aufgrund des fehlenden Wirksamkeitsnachweises und der erhöhten Blutungsrate in der Interventionsgruppe vorzeitig beendet. Außerhalb des Einsatzes in klinischen Studien nahm die Mortalität mit Abnahme des kontrollierten Designs zu, außerdem erhöhte sich die Blutungsrate in der Routineversorgung erheblich. Weiterhin unklar bleibt auch die Bedeutung einer gleichzeitigen Therapie mit Heparin und anderen Antikoagulantien oder Aggregationshemmern. Es besteht bezüglich des weiteren Einsatzes von DAA ein erheblicher Forschungsbedarf zu folgenden Punkten: Langzeitwirkung von DAA auf Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Ressourcenverbrauch. Ebenso sollte der Nachweis der Effektivität von DAA durch prospektive Studien mit adäquater Fallzahl in den Subgruppen mit bisher fehlendem Wirksamkeitsnachweis erbracht werden. Auch sollten Studien durchgeführt werden, die nach Grunderkrankung stratifizieren, da es sich bei der schweren Sepsis klinisch um ein sehr heterogenes Krankheitsbild handelt. Weitere Studien sollten mit alternativem Design, z. B. als randomisierter Vergleich mit Heparin allein und in Kombination mit DAA und von unterschiedlichen Forschergruppen durchgeführt werden.