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Natürliche Dihydrochalkone als neue AKR1C3 Inhibitoren in der medikamentösen Therapie beim fortgeschrittenen Kastrationsresistenten Prostatakarzinom
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Autoren
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M. Kafka
- Medizinische Universität Innsbruck, Urologie, Innsbruck, Österreich
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V. Temml
- Universität Innsbruck, Department of Pharmacy/Pharmacognosy, Innsbruck, Österreich
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F. Mayr
- Universität Innsbruck, Department of Pharmacy/Pharmacognosy, Innsbruck, Österreich
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J. Bouchal
- Palacky University, Faculty of Medicine and Dentistry, Department of Clinical and Molecular Pathology, Olomouc, Tschechische Republik
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G. Kharaishvili
- Palacky University, Faculty of Medicine and Dentistry, Department of Clinical and Molecular Pathology, Olomouc, Tschechische Republik
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J. Höfer
- Medizinische Universität Innsbruck, Urologie, Innsbruck, Österreich
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I. Heidegger
- Medizinische Universität Innsbruck, Urologie, Innsbruck, Österreich
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H. Klocker
- Medizinische Universität Innsbruck, Urologie, Innsbruck, Österreich
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J. Bektic
- Medizinische Universität Innsbruck, Urologie, Innsbruck, Österreich
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H. Stuppner
- Universität Innsbruck, Department of Pharmacy/Pharmacognosy, Innsbruck, Österreich
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I. E. Eder
- Medizinische Universität Innsbruck, Urologie, Innsbruck, Österreich
| Veröffentlicht: | 30. Juli 2020 |
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Gliederung
Text
Das Prostatakarzinom ist eines der häufigsten Malignome beim Mann. Durch Früherkennung ist eine Therapie im lokal begrenzten Stadium mit hoher Heilungsrate überwiegend möglich. Dennoch kommt es in einigen Fällen zum Progress oder die Diagnose erfolgt im metastasierten Stadium. Ab diesem Zeitpunkt gilt die Androgendeprivationstherapie (ADT) als goldener Standard. Trotzdem entwickelt sich häufig nach ca. 36 Monaten eine Kastrationsresistenz (CRPC). Die Ausbildung solcher Therapieresistenzen ist mit zahlreichen molekularen Veränderungen assoziiert. Unter anderem wurde gezeigt, dass AKR1C3 (Aldoketoreductase Typ1C3), ein zentrales Enzym in der Steroidsynthese, eine wichtige Rolle bei der Progression von Prostatatumorzellen spielt. Ziel dieser Studie war es die wachstumshemmende Wirkung von neuen AKR1C3 Inhibitoren zu untersuchen.
Mittels Cell Viability Assay (CellTiter-Glo®) wurden die Effekte von 3 verschiedenen Dihydrochalkonen an verschiedenen Prostatakarzinom Zelllinien getestet. Mit Immunhistochemie und Western Blot wurde die Expression von AKR1C3 in Zelllinien und humanen Gewebe ermittelt. Zusätzlich wurden die Effekte der Dihydrochalkone im 3D-Spheroid Model getestet und PSA im Überstand gemessen. Die Expression von Androgen-regulierten Genen wurde mittels qPCR erhoben.
Wir konnten zeigen, dass AKR1C3 beim Prostatakarzinom überexprimiert ist und mit einem höheren Gleason Score und Stadium der Lymphknotenmetastasierung korreliert. Die Expression von AKR1C3 in den Prostatakarzinomzelllinien war sehr heterogen, mit hoher Expression in Enzalutamid-resistenten Zellen. Nach Austestung des inhibitorischen Effektes erwies sich MF-15 als potentester Inhibitor, insbesondere durch sehr effizient Hemmung von Enzalutamid-resistenten Zellen. Bei einer Konzentration von 10µM wurde das Zell- und Spheroidwachstum in 2D und in 3D Kultur auf mehr als 50% reduziert und war mit einer signifikanten Reduktion von PSA assoziiert. Mittels qPCR konnten wir in den MF-15 behandelten Zellen zudem eine signifikant verminderte mRNA Expression von Androgen-regulierten Genen (PSA, FKBP5, FASN) sowie des Androgenrezeptors und des pro-inflammatorischen Gens NFkB1 messen.
Unsere Ergebnisse zeigen, dass der AKR1C3 Inhibitor MF-15 das Wachstum von Prostatakarzinomzellen signifikant hemmt. Von besonderer Bedeutung ist, dass MF-15 auch in Enzalutamid-resistenten Zellen eine deutliche Wachstumshemmung hervorrief, die unter anderem mit einer Hemmung des Androgenrezeptorsignalwegs assoziiert war.
