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Hintergrund: Tumor-assoziierte Fibroblasten (engl. cancer associated fibroblasts, CAFs) spielen eine zentrale Rolle in der Entstehung, Progression und Therapieresistenz des Prostatakarzinoms. Durch Interaktionen mit Tumorzellen und die Ausschüttung parakriner Faktoren haben sie einen entscheidenden Einfluss auf die Tumorentwicklung. Wir konnten in früheren Studien zeigen, dass NADPH Oxidase 4 (Nox4) essentiell für die TGFβ1-induzierte Aktivierung von CAFs ist und dass erhöhte Nox4 Expression mit dem Auftreten eines PSA-Rezidivs und reduziertem Überleben korreliert. Diese Beobachtungen unterstreichen die Rolle von Nox4 als potenziellen therapeutischen Angriffspunkt im Prostatakarzinom. Ziel dieses Projekts ist die Evaluierung der pharmakologischen Nox4 Inhibition als adjuvanten Therapieansatz im Prostatakarzinom, sowie die Analyse von molekularen Nox4 Signalwegen in der Mikroumgebung des Prostatakarzinoms.

Ergebnisse: Primäre Kulturen von Prostata-CAFs wurden aus humanem Gewebe gewonnen und mit GKT831, einem dualen Nox1/Nox4 Inhibitor behandelt. Bisherige Daten zeigen, dass die Behandlung mit GKT831 die Expression von CAF-Markern senkt, sowie die Adhäsion und Migration von CAFs, die direkt in Zusammenhang mit der Migration & Metastasierung von Tumorzellen steht. Außerdem wurde die Wirksamkeit in ex vivo kultiviertem Tumorgewebe untersucht, wo eine Reduktion von CAF-Markern, Tumorprogressions- und Differenzierungsmarkern beobachtet wurde. Interessanterweise verringerte die Behandlung mit GKT831 auch die Sekretion von PSA, einem wichtigen klinischen Biomarker des Prostatakarzinoms.

Laufende Studien zielen darauf ab, Nox4-induzierte parakrine Faktoren und deren regulatorische Proteine mithilfe eines integrativen Ansatzes zu identifizieren: Dafür werden Sekretom-, Proteom- und Transkriptomanalysen von GKT831-behandelten primären Prostata-CAFs durchgeführt. Vorläufige Analysen des Sekretoms legen nahe, dass Nox4 verschiedene Signalwege in der Tumormikroumgebung beeinflusst, u. a. die Chemokinproduktion, den Umbau der extrazellulären Matrix und das Komplement- & Plasminogensystem.

Fazit und Ausblick: Zusammenfassend soll dieses Projekt die molekularen Mechanismen aufklären, durch die Nox4 die Stroma-Tumor-Interaktionen im Prostatakarzinom beeinflusst und die Tumorentwicklung und -progression fördert. Ein besseres Verständnis dieser Signalachse könnte zu neuen Ansätzen für die gezielte Behandlung des Stromakompartiments bei der Prostatakrebstherapie führen.