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Dosierung, Sicherheit und Pharmakokinetik der Kombinationstherapie mit Darolutamid (DARO), Androgendeprivationstherapie (ADT) und Docetaxel (DOC) bei Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) in der ARASENS Studie
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Autoren
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Steffen Rausch
- Universitätsklinikum Tübingen, Klinik für Urologie
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A. Rezazadeh Kalebasty
- University of California Irvine, Division of Hematology/Oncology
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B. Tombal
- Division of Urology, IREC, Cliniques Universitaires Saint Luc, UCLouvain
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M. Hussain
- Northwestern University, Feinberg School of Medicine
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F. Saad
- University of Montreal Hospital Center
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K. Fizazi
- Institut Gustave Roussy, University of Paris-Saclay
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C. Sternberg
- Englander Institute for Precision Medicine, Weill Cornell Department of Medicine, Meyer Cancer Center, New York-Presbyterian Hospital
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E. Crawford
- UC San Diego School of Medicine
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S. Kapur
- Bayer SEA
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W. Zhang
- Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.
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B. Ploeger
- Bayer AG
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R. Li
- Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.
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I. Kuss
- Bayer AG
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C. Zieschang
- Bayer AG
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S. Wittemer-Rump
- Bayer AG
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M. Smith
- Massachusetts General Hospital Cancer Center
| Veröffentlicht: | 20. Juni 2023 |
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Gliederung
Text
Einleitung und Ziel: In ARASENS (NCT02799602) reduzierte DARO + ADT + DOC das Sterberisiko signifikant um 32,5% (HR 0,68; 95% CI: 0,57–0,80; P<0,001) vs. Placebo (PBO) + ADT + DOC bei Patienten (Ptn) mit mHSPC. Inzidenzen der während der Behandlung auftretenden Unerwünschten Ereignisse (UEs) waren in beiden Gruppen ähnlich. Wir berichten über Dosierung, Sicherheit und Pharmakokinetik (PK) der Kombination von DARO + DOC + ADT.
Methoden: Ptn mit mHSPC wurden 1:1 randomisiert zu DARO 600 mg 2x täglich oder PBO + ADT + DOC (75 mg/m2 q21d für 6 Zyklen). Der Effekt von DARO auf die PK von DOC wurde an den ersten 25 Patienten und einer Populations-PK (PopPK) für alle Patienten analysiert. DARO PK aus ARASENS wurde verglichen mit PK-Daten aus ARAMIS (NCT02200614; ohne DOC) um den Effekt von DOC auf die DARO PK zu evaluieren.
Resultate: Von randomisierten 1.306 Ptn wurden 1.305 in das Gesamtanalyseset eingeschlossen (DARO, N=651; PBO, N=654). Die mediane Behandlungsdauer war länger mit DARO vs. PBO (41,0 vs. 16,7 Monate); mehr mit DARO behandelte Ptn (45,9% vs. 19,1%) waren zum Zeitpunkt des cut-offs der Primäranalyse (25.10.2021) unter einer Therapie. Beinahe alle Patienten bekamen 6 Zyklen DOC in beiden Gruppen (DARO, 87,6%; PBO, 85,5%). Die Anzahl der Patienten, die eine DOC-Dosismodifikation benötigte, war ähnlich in beiden Gruppen (DARO, 60,0%; PBO, 62,9%). UEs, die zu einer Unterbrechung/Reduktion von DOC führten, gab es bei 8,0%/19,9% der DARO Ptn und 10,3%/19,5% der PBO Ptn. PopPK Analysen zeigten, dass die DOC PK in ARASENS generell konsistent war mit der in der Literatur berichteten. Ein leichter Anstieg der DOC Exposition wurde im DARO + DOC + ADT Arm detektiert, mit 15% höheren maximalen Plasmakonzentrationen (geometrischer Mittelwert 1,93 vs. 1,68 µg/ml) und einer 6% höheren area under the concentration-time curve vs. PBO + DOC + ADT. Der numerisch geringe Anstieg ist vermutlich nicht klinisch relevant bei der gegebenen Variabilität. PK Metaanalysen der ARASENS und ARAMIS, die die intrinsischen Patientencharakteristika als Kovariate berücksichtigten, geben eine 10% niedrigere AUC0-12ss von DARO an bei Ptn, die DOC bekommen vs. Ptn, die kein DOC bekommen; dies wird nicht als klinisch relevant betrachtet.
Fazit: Die Kombination von DARO + DOC + ADT erhöht das Gesamtüberleben mit einer ähnlichen Inzidenz an UEs und ohne beobachtete Wechselwirkungen zwischen DARO und DOC. DARO kann bei Patienten mit mHSPC effizient und sicher mit DOC verabreicht werden ohne klinisch relevante Veränderungen der PK von DARO oder DOC.
© 2023 American Society of Clinical Oncology, Inc. Reused with permission. This abstract was accepted and previously presented at the 2023 ASCO-GU Symposium. All rights reserved.
