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Innerhalb eines sehr vereinfachten Modells wird Hypogonadismus klassischerweise bei Patienten mit typischer Symptomatik und niedrigen Testosteronspiegel diagnostiziert. Sowohl Veränderungen des nukleären Androgenrezeptors (AR) selbst als auch unzähliger mit ihm interagierender Proteine und Kofaktoren können jedoch auch bei physiologischen bis erhöhten Testosteronspiegel eine fehlende oder eingeschränkte Wirkung bedingen.

Mutationen des AR-Gens können je nach Restaktivität das Androgeninsenssitivitätssyndrom (AIS) in seinen unterschiedlichen Ausprägungen auslösen. Betroffene Personen mit komplettem AIS zeigen ein typisch weibliches äußeren Genitale, inguinal oder labial gelegenen Hoden mit postpubertal deutlich erhöhtem Keimzelltumorrisiko und fehlenden Müllergangderivaten. Die Verdachtsdiagnose wird entweder im Rahmen von Pränataldiagnostik, aufgrund beidseitiger Inguinalhernien bei weiblichen Kleinkindern oder im Rahmen einer Abklärung bei primärer Amenorrhoe gestellt und durch Mutationsnachweis im AR-Gen bestätigt.

Das partielle AIS als relativ häufige Ursache eines 46XY-DSD stellt eine besondere Herausforderung an Diagnostik und Versorgung Betroffener dar. Mutationen bedingen sogar innerhalb ein und derselben Familie ein breites phänotypisches Bild eines uneindeutigen äußeren Genitale. Als Entscheidungshilfe zur Geschlechtszuordnung können neben klinischen Scores (EMS) auch funktionelle in Vitro-Assays herangezogen werden. Das rezente COST Consensus Statement 2018 soll helfen die Versorgung von Personen mit DSD zu optimieren. Mittels APOD-Assay aus Genitalen Fibroblasten ist bei 37% der PAIS-Patienten eine verringerte AR-Aktivität ohne AR-Mutation nachzuweisen.

Als Minimalvariante ist MAIS bei 1,5-1,7% der Männer mit ansonsten idiopathischer Infertilität oder im Rahmen von Gynäkomastieabklärungen nachzuweisen. Dokumentierte Einzelfälle einer Vaterschaft nach hochdosierter Androgensubstitution liegen vor.

Die CAG-Repeats zeigen eine inverse Assoziation zur Transaktivierungsfähigkeit des AR und ist mit häufigen Erkrankungen wie androgenetischer Alopezie und PCA assoziiert. Bei pathologischer Expansion >40 wird die spinobulbäre Muskelatrophie Typ Kennedy hervorgerufen mit einhergehender Androgenresistenz.

Wie in dieser Übersicht gezeigt wird führen verschiedene Ursachen zu einer klinischen Androgenresistenz. Ein vertieftes Verständnis der Mechanismen der Androgenwirkung ist essentiell für die optimale Diagnostik und Betreuung der betroffenen Personen.