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Strahlensensibilisierung durch Chk1 Inhibitor bei HPV positiven Kopf-Hals-Karzinomen
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Veröffentlicht: | 15. April 2013 |
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Einleitung: Patienten mit HPV positiven Kopf-Hals-Karzinomen (HNSCC) zeigen in vielen Studien ein erheblich besseres Überleben als solche mit HPV negativen Tumoren. Um die Toxizitäten unter Strahlentherapie mit Cisplatin für diese Patienten zu reduzieren, ohne den therapeutischen Erfolg einzuschränken, werden Substanzen gesucht, die alternativ für Cisplatin in Frage kommen. HPV positive HNSCC sind in der Regel p53 funktionell defizient, so dass der Zellzykluskontrollpunkt in der G1-Phase ausfällt und solche Zellen im Gegensatz zu profizientem Normalgewebe nach Bestrahlung verstärkt auf den G2-Arrest angewiesen sind. Dieser G2-Arrest kann gezielt durch Inhibition der Chk1-Kinase aufgehoben werden.
Methoden: Als selektiver Chk1-Inhibitor wurde die Substanz PF-00477736 (PF) gewählt. Insgesamt wurden 5 Zelllinien aus HPV positiven HNSCC Primärtumoren mit PF behandelt. Zellzyklusanalysen und Western Blots wurden zum Nachweis der Inhibition angewendet. Die zelluläre Strahlenempfindlichkeit wurde durch Kolonietests bestimmt.
Ergebnisse: In den HPV positiven HNSCC Zelllinien konnte ein ausgeprägter G2-Arrest 24h nach Bestrahlung beobachtet werden. Eine Aufhebung des G2 Arrestes durch den Inhibitor PF war bei einer Konzentration von 150 nM in der Regel möglich. Eine Strahlensensibilisierung konnte bisher für alle untersuchten HPV positiven Linien mittels Kolonietests gezeigt werden.
Schlussfolgerung: Die gezielte Inhibition von Chk1-Kinase durch PF scheint in vitro eine deutliche Strahlensensibilisierung in HPV positiven Kopf-Hals-Tumoren zu ermöglichen. Für die Eignung von PF als Alternative zu Cisplatin ist v. a. die Wirkung auf das Normalgewebe entscheidend. Aktuell wird der Einfluss von PF auf humane Fibroblastenlinien untersucht.
Der Erstautor gibt keinen Interessenkonflikt an.