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Aktivierung von RIG-I durch synthetische 5`- Triphosphat-doppelsträngige RNA schützt im Mausmodell vor einer letalen Influenza-A-Infektion
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Autoren
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Evelyn Hartmann
- Klinik für HNO, Universitätsklinikum Bonn, Bonn
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Jan Stümpel
- Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie, Bonn
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Vanessa Stehle
- Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie, Bonn
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Christoph Coch
- Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie, Bonn
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Gunther Hartmann
- Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie, Bonn
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Marion Goldeck
- Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie, Bonn
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Janos Ludwig
- Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie, Bonn
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Beate Kümmerer
- Institut für Virologie, Uni Bonn, Bonn
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Peter Staeheli
- Institut für Med. Mikrobiologie und Hygiene, Freiburg
| Veröffentlicht: | 15. April 2013 |
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Gliederung
Text
Hintergrund: Influenza-Epidemien und Pandemien stellen ein globales Gesundheitsproblem dar. Antigenverschiebung und die Entstehung neuer Virustypen schränken insbesondere bei der Influenza die Therapiemöglichkeiten mit Virustatika ein. Wir präsentieren hier die Strategie, den wirtseigenen Immunrezeptor Retinoic acid inducible gene-I (RIG-I) zu aktivieren, der nach Stimulation mit 5’-triphosporylierter doppelsträngiger RNA (3p-dsRNA) eine antivirale Immunantwort auslöst. Ziel der aktuellen Untersuchungen war der Nachweis einer antiviralen Aktivität im Mausmodell zur Therapie von Influenza.
Methoden: B6-Mäuse mit physiologischer Mx1-Expression wurden intranasal mit einer nicht-letalen oder letalen Dosis H1N1 infiziert. Gewichtsverlust, Überleben und der klinische Score wurden täglich bestimmt. 3p-dsRNA wurde 18 h nach Infektion intravenös verabreicht.
Ergebnisse: Die Aktivierung von RIG-I in primären Epithelzellen von Nasenmuscheln zeigte keine Toxizität und induzierte eine breite Immunantwort, die die Replikation von Influenza-Virus stark inhibierte. In vitro konnten die Zellen vor Virus-induzierter Apoptose geschützt werden. Eine Einzeldosis 3p-dsRNA konnte den Tod der Mäuse in einem Mausmodell mit physiologischer Mx1-Expression bei einer sonst letalen Influenza-Exposition bis zu 36 h nach in vivo Exposition verhindern. Im Gegensatz hierzu konnten Liganden für die antiviral wirksamen Toll-like–Rezeptoren TLR7 und TLR9 bei gleicher Dosierung keine Wirkung erzielen.
Schlussfolgerung: Wir konnten erstmals zeigen, dass die RIG-I Aktivierung mit chemisch synthetisierter 3p-dsRNA eine vielversprechende neue Behandlungsstrategie zur Aktivierung des Immunsystems zum Schutz vor oder zur Behandlung einer bereits etablierten Influenza-Virusinfektion darstellt.
Unterstützt durch: Bonfor-Forschungsförderungsprogramm der Universität Bonn, SFB 670
Der Erstautor gibt keinen Interessenkonflikt an.
