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Einleitung und Fragestellung: In onkologischen Studien ist im Studienverlauf häufig ein Wechsel der Behandlung, zum Beispiel von der Kontrollbehandlung auf die neue Therapie, möglich (Treatment Switching). Dies geschieht zumeist nach (radiologischer) Progression der Erkrankung. Ein Treatment Switching nach Progression kann für Endpunkte, die nach der Progression auftreten (z. B. das Gesamtüberleben) zu einer Verzerrung des Effektschätzers führen. Auch vor dem Hintergrund, dass diese Verzerrung sowohl zugunsten als auch zuungunsten der neuen Therapie möglich ist, kann ein Treatment Switching dazu führen, dass die Ergebnisse nicht mehr sinnvoll interpretierbar sind. In der Literatur werden verschiedene Methoden vorgeschlagen, mit denen ein Treatment Switching in der Auswertung berücksichtigt werden kann, um den verzerrenden Einfluss zu verkleinern. Diese Methoden sind im Wesentlichen in der Arbeit von Morden et al. [1] zusammengefasst, in der auch deren Eigenschaften in Simulationsstudien untersucht werden.

Ziel der vorliegenden Simulationsstudie ist es, die Ergebnisse von Morden et al. [1] zu ergänzen, und zwar zum einen durch die Untersuchung des Fehlers 1. Art der verschiedenen Methoden, zum anderen durch die Berücksichtigung der Abhängigkeit des Therapiewechsels von einer vorliegenden Progression.

Material und Methoden: Es wurden sowohl naive Methoden angewendet (Cox-Regression für Intention-To-Treat, Wechsler zensiert zum Zeitpunkt des Wechsels, Ausschluss von Wechslern), als auch Accelerated Failure Time Modelle und parametrische Rank Preserving Structural Failure Time Modelle [2], [3].

Die Daten wurden analog zu dem Vorgehen von Morden et al. [1] simuliert. Das Simulationsmodell von Morden et al. [1] beinhaltete Parameter für die Überlebenszeiten in Abhängigkeit von dem wahren Effekt zwischen Intervention und Kontrolle. Der Anteil an Kontrollen, die in den Interventionsarm wechseln, war abhängig davon, ob der Patient eine – nicht-beobachtbare – gute bzw. schlechte Prognose hatte. In den Modellen von Morden et al. [1] hatten Patienten mit einer schlechten Prognose eine höhere Wahrscheinlichkeit zu wechseln, als Patienten mit einer guten Prognose. Der Zeitpunkt des Wechselns war zufällig. Morden et al. [1] untersuchten die verschiedenen Ansätze unter der Alternativhypothese, jedoch nicht den Fehler 1. Art.

Die Analysen von Morden wurden von uns erweitert, indem ein Therapiewechseln in Abhängigkeit von der Krankheitsprogression simuliert wurde. Dazu wurde die Überlebenszeit und die Zeit bis zur Progression aus einer bivariaten Weibull-Verteilung gezogen. Des Weiteren wurden Szenarien simuliert, in denen Patienten mit einer besseren Prognose eine höhere Wahrscheinlichkeit für den Wechsel hatten.

Ergebnisse: Nach Analyse der Simulationsstudie erscheint es nicht möglich, ein Verfahren als das Beste zu identifizieren mit Bezug auf den empirischen Fehler 1. Art, der empirischen Power und Überdeckungshäufigkeit. Daher präsentieren wir die Eigenschaften der verschiedenen Verfahren und setzen sie in Bezug zu den unterschiedlichen Szenarien.

Diskussion: Die untersuchten Methoden beruhen auf Annahmen bzw. Voraussetzungen, die teilweise nicht überprüfbar sind und deren Plausibilität zu begründen ist. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sollen bei der Einordnung von Analysen helfen, d. h. in wieweit Verletzungen von Annahmen zu Verzerrungen führen können, bzw. in wieweit Sensitivitätsanalysen durchgeführt werden können, um eine Verringerung der Ergebnissicherheit entgegenzuwirken.