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GMDS 2014: 59. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie e. V. (GMDS)

Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie

07. - 10.09.2014, Göttingen

R-Paket zur Planung, statistischem Monitoring und Auswertung onkologischer Phase-II-Studien mit benutzerfreundlicher, grafischer Oberfläche

Meeting Abstract

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  • M. Wirths - Universität Heidelberg, Heidelberg
  • M. Kieser - Universität Heidelberg, Heidelberg

GMDS 2014. 59. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie e.V. (GMDS). Göttingen, 07.-10.09.2014. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2014. DocAbstr. 228

doi: 10.3205/14gmds164, urn:nbn:de:0183-14gmds1647

Veröffentlicht: 4. September 2014

© 2014 Wirths et al.
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Gliederung

Text

Einleitung und Fragestellung: In klinischen Studien der Phase II wird zum ersten Mal die Wirksamkeit einer erfolgversprechenden Therapie an Patienten untersucht. Auf Basis der Studienergebnisse wird entschieden, ob das Entwicklungsprogramm abgebrochen wird oder das Nutzen-Risiko-Profil aussichtsreich genug ist, um die Durchführung von wirksamkeitsbeweisenden Phase-III-Studien mit einer großen Patientenzahl zu rechtfertigen. In der Onkologie werden Phase-II-Studien aus ethischen und ökonomischen Gründen in aller Regel einarmig und mit geplanter Zwischenauswertung durchgeführt, um eine möglichst frühzeitige Entscheidung für oder gegen eine Fortsetzung der Studie zu ermöglichen.

Eine Schlüsselrolle hat dabei die Festlegung des Studiendesigns, da dieses die Kontrolle des Fehlers 1. Art zu einem vorgegebenen Signifikanzniveau sichert und das Erreichen einer festgelegten Power sicherstellt.

Es existieren zahlreiche biometrische Methoden, mit denen die Planung, Durchführung und Auswertung derartiger Studien optimiert werden kann. Derzeit gibt es aber weder kommerzielle noch nicht-kommerzielle Software-Tools, die den praktischen Einsatz dieser Verfahren umfassend unterstützen. Aus diesem Grund wurde ein benutzerfreundliches, statistisches Software-Tool entwickelt, welches die Planung, das statistische Monitoring und die Auswertung onkologischer Phase-II-Studien unterstützen soll. Die Software ermöglicht es dem Biometriker, ein für die jeweilige Studiensituation optimales Design zu bestimmen sowie den Studienverlauf zu überwachen und die Studie mit validen und effizienten Analysemethoden auszuwerten.

Material und Methoden: Um die implementierten Verfahren einer möglichst großen Zielgruppe zur Verfügung zu stellen, wurden sämtliche entwickelten Algorithmen in einem R-Paket zusammengefasst. So kann das entstandene Software-Tool kostenfrei über das weltweite CRAN-Netzwerk bezogen werden.

Da die Programmiersprache R in einer Konsolenumgebung ausgeführt wird, kann die Nutzung des Software-Tools, gerade für unerfahrene Anwender, schwierig sein. Aus diesem Grund wurde zusätzlich eine grafische Benutzeroberfläche (GUI) entwickelt, die es ermöglicht, die umgesetzten Algorithmen auch ohne Vorkenntnisse in R zu verwenden.

Ergebnisse: Eine Version des Programms, die das komplette geplante Methodenspektrum enthält, wurde fertiggestellt. Es stehen derzeit verschiedene Designs zur Verfügung z.B. das Zwei-Stufen-Design nach Simon [1] (basierend auf einem binären Endpunkt) und das Subset-Design, wie es von Lin et al. [2] vorgestellt wurde (basierend auf zwei binären Endpunkten).

Zusätzlich konnten diese Designs um eine Vielzahl weiterführender Optionen erweitert werden. So wird u.a. die Möglichkeit gegeben, eine Modifikation der Fallzahl im Studienverlauf durchzuführen („flexible extension“) [3]. Hierdurch kann nach Abschluss der ersten Stufe die benötigte Fallzahl der zweiten Stufe entsprechend der Studiensituation angepasst werden (z.B. falls sich die ursprüngliche Studienplanung als zu optimistisch oder zu pessimistisch erwiest). Diese Erweiterung bietet darüber hinaus die Möglichkeit, das Signifikanzniveau zu einem größeren Ausmaß auszuschöpfen als in herkömmlichen Designs und überwindet so ein typisches Problem diskreter Verteilungen.

Eine zusätzliche Erweiterung erlaubt es, eine Studie vorzeitig abzubrechen, wenn der Wert der „conditional power“ das Erreichen des Studienziels unmöglich bzw. unwahrscheinlich macht („non-stochastic oder stochastic curtailment“ [4]).

Neben der Planung unterstützt das Software-Tool das statistische Monitoring des Studienverlaufs. Dies ermöglicht es, zu jedem beliebigen Studienzeitpunkt relevante, statistische Größen zu berechnen und verschiedene grafische Übersichten zu erstellen.

Des Weiteren kann mit der Software die Zwischen- und Endauswertung einer klinischen Phase II Studie durchgeführt werden. So wird bei der Zwischenauswertung u.a. eine Zusammenfassung des aktuellen Studienstandes mit optionaler Fallzahlrekalkulation zur Verfügung gestellt. Bei der Endauswertung wird zusätzlich ein unverzerrter Effektschätzer mit zugehörigem Konfidenzintervall ausgegeben, da diese Größen wesentlich für die Planung weiterführender Phase-III-Studien sind.

Diskussion: Die entwickelte Softwarelösung ermöglicht eine umfassende Unterstützung bei der Planung, dem statistischen Monitoring und der Auswertung onkologischer Phase-II-Studien. In dem Tool wurde ein weites Spektrum von teilweise erst kürzlich entwickelten Methoden implementiert. Das R-Paket bietet zusätzlich die Möglichkeit, weitere Studiendesigns einzubinden, um somit weitere Designvarianten für die Studienplanung und Durchführung anzubieten.


Literatur

1.
Simon R. Optimal two-stage designs for phase II clinical trials. Control Clin Trials. 1989 Mar;10(1):1-10. DOI: 10.1016/0197-2456(89)90015-9 Externer Link
2.
Lin X, Allred R, Andrews G. A two-stage phase II trial design utilizing both primary and secondary endpoints. Pharm Stat. 2008 Apr-Jun;7(2):88-92. DOI: 10.1002/pst.255 Externer Link
3.
Englert S, Kieser M. Adaptive designs for single-arm phase II trials in oncology. Pharm Stat. 2012 Mar;:. DOI: 10.1002/pst.541 Externer Link
4.
Kunz CU, Kieser M. Curtailment in single-arm two-stage phase II oncology trials. Biom J. 2012 Jul;54(4):445-56. DOI: 10.1002/bimj.201100128 Externer Link
5.
Eddelbuettel D, Francois R. Rcpp: Seamless R and C++ Integration. J Stat Softw. 2011;40(8). Available from: http://www.jstatsoft.org/v40/i08/ [letzter Zugriff: 27.03.2014]. Externer Link