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Adaptive Designs zur Verbesserung der Interpretation von Studien mit kombinierten Endpunkten
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Autoren
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G. Rauch
- Universitätsklinik Heidelberg, Heidelberg
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M. Kieser
- Universität Heidelberg, Heidelberg
| Veröffentlicht: | 4. September 2014 |
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Gliederung
Text
Einleitung und Fragestellung: Kombinierte Endpunkte vereinen mehrere Ereigniszeit-Endpunkte in einer einzigen ‚time-to-first-event‘-Variablen. Die Motivation hierfür ist, die Anzahl erwarteter Ereignisse zu erhöhen und somit (hoffentlich) die Power der Studie zu steigern.
Die Fallzahlplanung für klinische Studien mit kombinierten Endpunkten stellt dabei eine besondere Herausforderung dar, da der angenommene Effekt des kombinierten Endpunktes von den Effekten der einzelnen Komponenten abhängt und somit eine Vielzahl von Parametern in die Fallzahlkalkulation eingehen, welche oft in der Planungsphase nicht valide geschätzt werden können.
Material und Methoden: Ein adaptives Design mit Fallzahlrekalkulation basierend auf dem beobachteten Effekt der Zwischenauswertung ist ein intuitiver Ansatz, um oben genanntes Problem zu lösen.
Es kann jedoch auch sein, dass sich in der Zwischenanalyse herausstellt, dass der Effekt des kombinierten Endpunktes durch einen unerwartet niedrigen oder gar gegenläufigen Effekt in einer Komponente verringert wird. Ein prominentes Beispiel hierfür ist die CAPRICORN-Studie [1]. Wenn diese Komponente nicht von primärer klinischer Relevanz ist, so kann es sinnvoll sein im Zuge der Zwischenauswertung auf einen reduzierten kombinierten Endpunkt zu wechseln, welcher die gegenläufige Komponente nicht mehr enthält.
Wir betrachten verschiedene adaptive Design-Strategien, die diesen Ansatz verfolgen und illustrieren deren Eigenschaften an einem klinischen Studienbeispiel und durch Simulationen.
Ergebnisse: Die betrachteten adaptiven Designs erlauben es, flexibel auf Planungsunsicherheiten zu reagieren und liefern somit einen klaren Interpretationsgewinn im Vergleich zu Studiendesigns ohne Zwischenauswertung für die oben beschriebenen Szenarien. Allerdings wird die anvisierte Power, je nach betrachtetem Setting, oft nicht eingehalten, wobei sowohl Unter- als auch Überschreitungen vorkommen können. Um gravierenden Abweichungen von den ursprünglichen Planungsannahmen entgegen wirken zu können, muss außerdem die maximal erlaubte Fallzahl sehr hoch angesetzt werden.
Diskussion: Die vorgeschlagenen adaptiven Designs vereinfachen die Fallzahlplanung und die Interpretation der Ergebnisse klinischer Studien mit kombinierten Endpunkten. Kleine bis mittlere Abweichungen von den Planungsannahmen können gut aufgefangen werden
