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Einleitung und Fragestellung: In vielen klinischen Studien ist die Wirksamkeit einer Behandlung nicht an einem einzigen Endpunkt festzumachen. Ein illustratives Beispiel hierfür sind Studien, in denen ein kombinierter Endpunkt als primäre Zielgröße verwendet wird und dieser eine besonders relevante Komponente enthält. Diese Komponente ist oftmals durch das Ereignis „Tod“ gegeben, wie beispielweise in der RENAAL Studie [1]. Ein gegenläufiger oder sogar negativer Effekt in einer solch wichtigen Komponente würde dann gegen die Effektivität einer Behandlung sprechen. Der Wirksamkeitsnachweis sollte daher auf dem kombinierten Endpunkt und der wichtigsten Komponente basieren [2], [3].

Die Verwendung von gruppensequenziellen Designs ermöglicht es, eine klinische Studie vorzeitig wegen Aussichtslosigkeit oder mit frühzeitiger Ablehnung der Nullhypothese zu stoppen. Dies wurde bereits für den Fall einer hierarchischen Anordnung eines primären und eines sekundären Endpunktes untersucht [4], [5].

Das Ziel dieser Arbeit ist es, Methoden basierend auf zwei Ereigniszeit-Endpunkten zu entwickeln, um aussichtslose Studien frühzeitig zu stoppen, aber ohne dabei einen Powerverlust für aussichtsreiche Studien in Kauf nehmen zu müssen.

Material und Methoden: Um die Wirksamkeit von zwei Endpunkten zu garantieren, kann der Intersection-Union Test in einem zweistufigen, gruppensequenziellen Design verwendet werden. Dabei können unterschiedliche Futility-Grenzen für beide Endpunkte vorgegeben werden. Die Adjustierung der lokalen Signifikanzniveaus zu vorgegebenen Futility-Grenzen erfolgt z.B. nach Pocock [6].

Für die oben genannte Situation eines kombinierten Endpunktes mit einer besonders relevanten Komponente, ist ein Test auf Überlegenheit für beide Endpunkte aber unter Umständen eine zu harte Forderung, da in einer einzelnen Komponente wie „Tod“ meist nur wenige Ereignisse auftreten.

Eine mögliche Alternative kann es sein die wichtigste Komponente auf Nichtunterlegenheit anstatt auf Überlegenheit innerhalb des Intersection-Union-Test zu testen. Ein zweite Möglichkeit ist es nur den kombinierten Endpunkt zu testen (auf Überlegenheit), aber dennoch in der Zwischenanalyse die Möglichkeit zu gewähren, basierend auf der wichtigsten Komponente für Aussichtslosigkeit zu stoppen.

Ergebnisse: Die verschiedenen Methoden werden mit Hilfe von Monte-Carlo-Simulationen bezüglich der Power und der Wahrscheinlichkeit für Aussichtslosigkeit zu stoppen untersucht und verglichen.

Durch eine geschickte Wahl der Futility-Grenzen, kann erreicht werden, dass aussichtslose Studien mit hoher Wahrscheinlichkeit gestoppt werden während aussichtsreiche Studien fast immer weitergeführt werden. Die verschiedenen, oben beschriebenen Ansätze unterscheiden sich bezüglich der Power, die Studie erfolgreich, d.h. mit Ablehnung der betrachteten (globalen) Nullhypothese, abzuschließen. Allerdings ist auch der Informationsgewinn der verschiedenen Ansätze unterschiedlich.

Für verschiedene in der Praxis relevante Studien-Szenarien können basierend auf diesen Ergebnissen Empfehlungen für die Auswertungsstrategie gegeben werden.

Diskussion: Studien mit kombinierten Endpunkten sind oftmals schwer zu interpretieren, wenn wichtige Komponenten nur einen kleinen oder gar einen gegenläufigen Effekt aufzeigen. Das konfirmatorische Testen einzelner Komponenten kann zwar die Interpretierbarkeit deutlich verbessern, ist allerdings mit einem erheblichen Powerverlust verbunden. Durch den diskutierten Ansatz, nur den kombinierten Endpunkt zu testen, aber Futility-Grenzen auch für die wichtigste Komponente einzuführen, wird gleichzeitig die Interpretierbarkeit verbessert ohne die Power zu beeinflussen.