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Die Anwendungsmöglichkeiten des Internets, insbesondere des World Wide Web, zur Unterstützung klinischer Studien sind breit gefächert und bieten ein wertvolles Optimierungspotenzial in vielen Bereichen [Ref. 1]. Neben der Erfassung von medizinischen Patientendaten durch elektronische CRFs, welche bereits in vielfältiger Weise technologisch unterstützt und praktiziert wird, können auch die Prozesse des Probandeneinschlusses durch Online-Hilfsmittel untersützt werden. Ein wichtiger Schritt dabei ist die Randomisierung, d.h. die zufällige Zuteilung der Studienteilnehmer zu einem von zwei oder mehreren Behandlungsplänen, den sog. Studienarmen [Ref. 2], [Ref. 3]. Die Online-Randomisierung wird bereitgestellt als Portal für berechtigte Studienärzte, die hier jederzeit ihre Patienten für die Studie registrieren können und das Ergebnis der Randomisierung, d.h. den individuell zugeteilten Studienarm ohne Zeitverzug erfahren und somit die Behandlung unmittelbar beginnen können. Diese unmittelbare und nahezu universelle Verfügbarkeit ist einerseits typisch für Web-basierte Dienste und begründet andererseits in hohem Maße deren Attraktivität. Im hier beschriebenen Projekt wurde untersucht, wie ein bestehender Basis-Randomisierungsdienst erweitert werden muss, um verblindete Studien in geeigneter Weise zu unterstützen. Dabei beschränken wir uns auf die Betrachtung des wohl häufigsten Falles der verblindeten Medikation. Neben der Prozessanalyse umfasst das Projekt einen entwickelten Prototyp, der sich bereits im Einsatz befindet.

Die Analyse der für die Randomisierung im Rahmen von verblindeten Studien nötigen Prozesse erfolgte weitgehend im Sinne der Business Processing Modeling Notation (BPMN) der Object Management Group (OMG; http://www.omg.org).

Die prototypische Realisierung beruht auf der Programmiersprache Java sowie bewährten Open-Source Softwarekomponenten, darunter das nach dem Model-View-Controller Prinzip aufgebaute Framework Struts (http://struts.apache.org), das Persistenz-Framework Hibernate (http://www.hibernate.org), der Web-Applikationsserver Apache Tomcat (http://tomcat.apache.org), und die Datenbank PostgreSQL (http://www.postgresql.org).

Im einfachen Fall stellt sich die nicht verblindete Randomisierung als weitgehend eigenständiger Prozess dar. Zu Beginn einer Studie werden lediglich die Basisdaten, wie z.B. die Bezeichnung der Studie und Studienarme sowie die biometrischen Parameter wie z.B. die Soll-Anteile der Studienarme am Gesamtaufkommen, festgelegt. Sobald danach einem Studienarzt die Zugangsberechtigung erteilt wird, besteht das Geschehen, soweit es den Randomisierungsdienst betrifft, im Wesentlichen in einer wiederkehrenden Interaktion des Studienarztes mit dem Randomisierungsportal und in einer (prozesstechnisch) davon unabhängigen Überwachung zur Qualitätssicherung durch die Studienzentrale oder das Datenmanagement.

Um die Verblindung von Studienmedikation zu unterstützen mussten bestimmte Prozesse bei der Analyse und der Realisierung neu bzw. stärker berücksichtigt werden. Zu den neu hinzugekommen Prozessen, die mit der eigentlichen Randomisierung interagieren, zählen:

• Kennzeichnung und Dokumentation der verblindeten Medikation
• Logistik der Medikation (besonders wichtig bei multizentrischen Studien mit teuren Wirkstoffen)
• Notfallentblindung

Darüber hinaus wurde bei folgenden Prozessen eine stärker festgelegte Einbindung des Randomisierungsdienstes notwendig:

• Registrierung von Studienpatienten
• Erstellung des studienspezifischen Patientenidentifkators (engl. Subject Identification Code, SIC)
• Datenerfassung

Der Grund dafür liegt in der gegenüber der nicht verblindeten Studie erhöhten Bedeutung des Randomisierungsergebnisses. Ist die Medikation nicht verblindet, so hat das Randomisierungsergebnis und dessen Beachtung durch den Studienarzt zwar eine wissenschaftliche Bedeutung hinsichtlich der Qualität der Studienergebnisse, spielt aber für die Sicherheit des Patienten keine Rolle. Für letzteres ist allein ausschlaggebend, dass der Studienarzt die für ihn transparente Gabe pflichtgemäß dokumentiert. Bei verblindeter Medikation muss jedoch das Randomisierungs-ergebnis den Patienten bzw. SIC in jedem Fall zuverlässig zugeordnet werden, da sonst nicht nur die Studienergebnisse, sondern auch die Sicherheit des Patienten beeinträchtigt wird.

Den Anforderungen, die sich aus der Prozessanalyse ergaben, wurde der bestehende Randomisierungsdienst aus dem Vorläuferprojekt [Ref. 2] nicht ausreichend gerecht. Daher wurde der Dienst neu entworfen und mit aktuellen Technologien prototypisch realisiert. Er wird derzeit in ersten Studien eingesetzt.

Die Unterstützung von Verblindungen stellt offensichtlich deutliche höhere Anforderungen als dies bei dem im Vorläuferprojekt [Ref. 2] realisierten einfachen Randomisierungsdienst der Fall war. Insbesondere müssen bei Verblindung in erheblichem Umfang weitere Prozesse berücksichtigt und qualitätsgesichert unterstützt werden. Auf der Basis der hier erarbeiteten Prozessanalyse werden nun die mit dem Prototypen entwickelten Verfahren zu erproben sein. In der weiteren Vorausschau dient dies einer grundsätzlich erstrebenswerten Integration von Prozessen und Verfahren im Sinne von Workflows in klinischen Studien.

Diese Arbeit wurde durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung gefördert. (Deutsche Leberstiftung und Kompetenznetz Hepatitis, Förderkennzeichen 01KI0403).

Eine Förderung erfuhr das Projekt auch durch ein Stipendium des Herausgeberkolloquiums der Münchner Medizinischen Wochenzeitschrift.