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Selektive Zytotoxizität von 45S5-bioaktivem Glas gegenüber neoplastischen Zellen des Riesenzelltumors im Vergleich zu mesenchymalen Stromazellen: ein möglicher Therapieansatz zur Rezidivreduktion bei gleichzeitiger biologischer Defektrekonstruktion?
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Veröffentlicht: | 26. Oktober 2021 |
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Fragestellung: Der semi-maligne Riesenzelltumor des Knochens (GCTB) ist durch ein aggressives Wachstumsverhalten und umfangreiche Knochenschädigungen charakterisiert. Das Standardtherapieverfahren ist die intraläsionale Kürettage des Tumorgewebes. Für die Behandlung der resultierenden Knochendefekte hat sich Knochenzement etabliert, der jedoch als biologisch inaktives Material im Knochen verbleibt und nicht zu einer biologischen Defektkonsolidierung führt. Ferner bleibt die Rezidivrate abhängig von der Operationstechnik mit 20-65% hoch und ist auf verbliebene Tumorzellen zurückzuführen. 45S5-Bioaktives Glas (45S5-BG), das osteogen, aber unter bestimmten Bedingungen auch zytotoxisch wirkt, könnte geeignet sein, eine biologische Rekonstruktion mit gleichzeitiger Verringerung der Rezidivwahrscheinlichkeit beim GCTB zu erreichen.
Methodik: Es erfolgte eine konzentrations- und zeitabhängige Evaluation der zytotoxischen Wirkung von 45S5-BG gegenüber neoplastischen GCTB-Stromazellen (GCTSCs) und aus Knochenmark isolierten mesenchymalen Stromazellen (BMSCs), die die zelluläre Grundlage der Knochenregeneration darstellen. Ferner wurden die für die Zytotoxizität verantwortlichen Prozesse molekularbiologisch analysiert, sodass eine Zuordnung zu den relevanten Zelltodmechanismen vorgenommen werden konnte. Die pro-osteogene Wirkung von 45S5-BG auf BMSCs wurde anhand einer Genexpressionsanalyse von Runt-related transcription factor 2 (RUNX2) und Osterix (SP7) analysiert.
Ergebnisse und Schlussfolgerung: 45S5-BG stimulierte die Expression von RUNX2 und SP7 in BMSCs und somit deren osteogene Differenzierung. Im Gegensatz zu BMSCs wurde die Viabilität von GCTSCs durch 45S5-BG im Inkubationszeitraum von 1 bis 21 Tagen signifikant reduziert. Dabei konnte bei GCTSCs eine konzentrationsabhängige Abnahme der Viabilität beobachtet werden, während die Viabilität von BMSCs stabil auf dem Niveau der unbehandelten Kontrolle blieb oder sich sogar verbesserte. Die gemessenen Effekte konnten in einer Lebend/Tod-Fluoreszenzmikroskopie qualitativ bestätigt werden. Der GCTSC-Zelltod war nicht mit der Aktivierung von Caspasen verbunden, was darauf hinweist, dass keine apoptotischen Mechanismen beteiligt sind. Der Nachweis einer 45S5-BG-induzierten Störung der Zellmembranen und der damit verbundene, rasche Abfall der intrazellulären HMG1-Spiegel (High Mobility Group Box 1 Protein) deuten auf einen nekrotischen Zelltod hin.
Das zur Augmentation von Knochendefekten klinisch zugelassene 45S5-BG scheint ein vielversprechender Kandidat für die biologische Rekonstruktion von GCTB-bedingten Knochendefekten zu sein. 45S5-BG zeigt neben seinen pro-osteogenen und viabilitätsfördernden Eigenschaften auf BMSCs gleichzeitig eine selektive, stark ausgeprägte Zytotoxizität gegenüber GCTSCs. Diese Eigenschaften könnten ein Schlüssel zu einer BMSC-vermittelten biologischen Rekonstruktion von GCTB-assoziierten Knochendefekten sein bei gleichzeitiger Reduktion der Rezidivwahrscheinlichkeit bedingt durch die selektive Zytotoxizität des 45S5-BG.