gms | German Medical Science

Fragestellung: Knochenmetastasen nehmen durch die verbesserte Lebenserwartung bei metastasierter Erkrankung einen zunehmenden Stellenwert in der Knochenchirurgie ein. Tumorerkrankungen gehen häufig mit einer erhöhten Angiogenese einher. Durch die maximale Sauerstoffdiffusionsstrecke von 200µm ist das Wachstum von soliden Tumoren ohne die Fähigkeit zur Angiogenese auf 1-2 mm3 beschränkt. Daher haben viele neuere Tumortherapien die Verhinderung der Neoangiogenese als Therapieziel. Ziel dieser Studie war die Charakterisierung der intraossären mikrovaskulären Veränderungen der Gefäßarchitektur von Knochenmetastasen in vivo anhand dreier humaner Prostatakarzinomzelllinien (DU-145, PC-3 und LnCap) am Maus-Modell.

Methodik: 12 Wochen alte immundefiziente NOD scid-gamma Mäuse wurden in 3 Gruppen eingeteilt. Jeder Maus wurde eine transparente Knochenkammer (Femurwindow) zur kontinuierlichen Beobachtung der funktionellen und morphologischen Gefäßveränderungen und des Tumorwachstums implantiert. Zeitgleich erfolgte die Implantation von humanen fluoreszenzmarkierten Prostatakarzinomzellen (Gruppe 1 (n=14) 1 mio. DU-145 Zellen; Gruppe 2 (n=10) 1 mio. PC-3 und Gruppe 3 (n=14) 1 mio. LnCap). An den Tagen 7, 14, 21 und 28 wurden fluoreszenzmikroskopisch morphologische (Gefäßdurchmesser, Gefäßdichte) und funktionelle Gefäßparameter (Blutflussgeschwindigkeit, Blutfluss im Einzelgefäß und Gewebsperfusionsrate) mit bereits mehrfach publizierten Methoden bestimmt und die Tumorgröße ermittelt. Die statistische Auswertung erfolgte mit dem Mann-Whitney-U-Test für ungepaarte Stichproben, wobei signifikante Unterschiede bei p<0,05 angenommen wurden.

Ergebnisse und Schlussfolgerung: Im Vergleich der drei Gruppen zeigte sich ein sehr unterschiedliches Wachstumsverhalten der 3 untersuchten Zelllinien (Bild 1). Hierbei verursachte LnCap bei allen Tieren nach dem 7. Tag eine pathologische Femurfraktur. Auch nach Implantation der PC-3 Zellen kam es, wenn auch etwas verzögert bei allen Tieren vor Abschluss des Versuchszeitraums zu einer pathologischen Fraktur. Das Wachstum der DU-145 Zellen war deutlich langsamer, so dass hier alle Tiere den Versuchszeitraum überlebten. Das unterschiedliche Wachstumsverhalten der Metastasen ging mit signifikanten Unterschieden in der mikroskopischen Gefäßarchitektur einher. Hier zeigte sich eine signifikant höhere Blutflussgeschwindigkeit bei den langsam wachsenden Zellen DU-145 im Vergleich zu den anderen Zelllinien. Dieser Befund wurde im Vergleich der DU-145 vs. PC-3 von einer hochsignifikant erhöhten Gewebsdurchblutung und Gefäßdichte an Tag 21 begleitet.

Im Rahmen dieser Studie konnte gezeigt werden, dass die unterschiedlichen mikrovaskulären Veränderungen mit stark variierenden Gefäßveränderungen und deutlich unterschiedlichem Tumorwachstum einher gehen. Eine unterschiedliche Wirksamkeit anti-angiogener Tumortherapien kann trotz der gleichen Tumorentität anhand der vorliegenden Ergebnisse postuliert werden und sollte in nachfolgenden Studien weiter untersucht werden.