Artikel
Langzeitdaten zu Sicherheit und Wirksamkeit der CAR-T-Zelltherapie bei refraktärem Systemischem Lupus erythematodes – Daten der ersten sieben Patienten
Suche in Medline nach
Autoren
-
Jule Taubmann
- Medizinische Klinik 3 – Rheumatologie und Immunologie, Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen; Deutsches Zentrum Immuntherapie (DZI), Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen
-
Fabian Mueller
- Deutsches Zentrum Immuntherapie (DZI), Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen; Medizinische Klinik 5 – Hämatologie und Internistische Onkologie, Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen
-
Sebastian Boeltz
- Medizinische Klinik 3 – Rheumatologie und Immunologie, Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen; Deutsches Zentrum Immuntherapie (DZI), Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen
-
Simon Voelkl
- Deutsches Zentrum Immuntherapie (DZI), Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen; Medizinische Klinik 5 – Hämatologie und Internistische Onkologie, Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen
-
Michael Aigner
- Deutsches Zentrum Immuntherapie (DZI), Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen; Medizinische Klinik 5 – Hämatologie und Internistische Onkologie, Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen
-
Arnd Kleyer
- Medizinische Klinik 3 – Rheumatologie und Immunologie, Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen; Deutsches Zentrum Immuntherapie (DZI), Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen
-
Ioanna Minopoulou
- Medizinische Klinik 3 – Rheumatologie und Immunologie, Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen; Deutsches Zentrum Immuntherapie (DZI), Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen
-
Giulia Corte
- Medizinische Klinik 3 – Rheumatologie und Immunologie, Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen; Deutsches Zentrum Immuntherapie (DZI), Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen
-
Regina Gary
- Deutsches Zentrum Immuntherapie (DZI), Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen; Medizinische Klinik 5 – Hämatologie und Internistische Onkologie, Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen
-
Sascha Kretschmann
- Deutsches Zentrum Immuntherapie (DZI), Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen; Medizinische Klinik 5 – Hämatologie und Internistische Onkologie, Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen
-
Soraya Kharboutli
- Deutsches Zentrum Immuntherapie (DZI), Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen; Medizinische Klinik 5 – Hämatologie und Internistische Onkologie, Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen
-
Dimitrios Mougiakakos
- Deutsches Zentrum Immuntherapie (DZI), Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen; Universitätsklinik für Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinikum Magdeburg A. ö. R., Magdeburg
-
Gerhard Krönke
- Medizinische Klinik 3 – Rheumatologie und Immunologie, Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen; Deutsches Zentrum Immuntherapie (DZI), Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen
-
Andreas Mackensen
- Deutsches Zentrum Immuntherapie (DZI), Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen; Medizinische Klinik 5 – Hämatologie und Internistische Onkologie, Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen
-
Georg Schett
- Medizinische Klinik 3 – Rheumatologie und Immunologie, Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen; Deutsches Zentrum Immuntherapie (DZI), Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen
| Veröffentlicht: | 30. August 2023 |
|---|
Gliederung
Text
Einleitung: Trotz neuster Behandlungsmöglichkeiten, leiden einige Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) an einer schweren und behandlungsresistenten Form der Erkrankung. In dieser Situation besteht ein hohes Risiko für Organversagen, was mitunter lebensbedrohlich verlaufen kann. Darüber hinaus müssen viele SLE-Patienten langfristige, manchmal sogar lebenslange immunsuppressive Medikamente einnehmen, ohne je in eine medikamentenfreie Remission kommen zu können. Kürzlich berichteten wir, dass eine tiefe B-Zell-Depletion durch eine einmalige Infusion mit autologen CD19 chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen bei SLE mit schwerem und refraktärem Verlauf zu einer medikamentenfreien, klinischen Remission führte [1], [2]. In diesem Abstract werden die Langzeitdaten zu Sicherheit und Wirksamkeit der ersten sieben SLE-Patienten vorgestellt, die eine autologe CD19-gerichtete CAR-T-Zelltherapie erhalten haben.
Methoden: Individuelle Heilversuche für Patienten mit schwerem, aktivem SLE mit Organbeteiligung und Resistenz gegenüber mehreren, immunsuppressiven Behandlungen. Die Patienten erhielten autologe 1x106 CD19-CAR-T-Zellen/kg Körpergewicht als Einzelinfusion nach einer Standard-Konditionierungstherapie (Cyclophosphamid/Fludarabin). Das Prüfpräparat MB-CART19.1 wurde wie zuvor beschrieben hergestellt [1], [2]. Alle SLE-Behandlungen wurden vor der Verabreichung der CAR-T-Zellen abgesetzt. Die Patienten wurden in den ersten 10 Tagen nach der Verabreichung der CAR-T-Zellen stationär nachbeobachtet, dann wöchentlich bis zum Ende des ersten Monats, dann monatlich für drei Monate und danach alle drei Monate. Die Verträglichkeit wurde durch die Überwachung des Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) und des immunbezogenen Effektorzell-Neurotoxizitätssyndroms (ICANS) beurteilt. Die vorläufige Wirksamkeit wurde anhand des Erreichens eines Lupus Low Disease Activity State (LLDAS) und einer DORIS-Remission bewertet.
Ergebnisse: Seit der ersten Behandlung im März 2021 wurden bisher insgesamt sieben SLE-Patienten (sechs Frauen, ein Mann, Altersspanne 19–39 Jahre) mit CD19-CAR-T-Zellen behandelt, mit einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 14,5 Monaten (6–24 Monate). Die Patienten hatten eine aktive Erkrankung, mit einem gemittelten SLEDAI von 10 (8–16), mit durchschnittlich vier betroffenen Organen (8–16) und einer durchschnittlichen Anzahl von sieben fehlgeschlagenen Behandlungen (4–15). Alle Patienten hatten eine aktive Nierenbeteiligung. Darüber hinaus wurden Beteiligungen von Herz, Lunge, Gelenken, Haut, Muskeln und Knochenmark dokumentiert. Die Konditionierung erfolgte in der beschriebenen [1], [2] Dosis, mit Ausnahme von Patient 7, welcher nur 50% der Standarddosis erhielt. Alle Patienten erhielten eine einmalige Infusion von 1x106 autologen CD19-CAR-T-Zellen/kg Körpergewicht. Bezogen auf das Sicherheitsprofil konnten bisher keine ICANS beobachtet werden. Wenn ein CRS auftrat, dann betrug der bisherige maximale Schweregrad 1. In vivo expandierten die CAR-T-Zellen rasch und erreichten ihren Höhepunkt an Tag 9, wobei im Schnitt 26% der zirkulierenden T-Zellen CAR-T-Zellen waren (11–59%). Die Ausbreitung der CAR-T-Zellen fiel mit der vollständigen Depletion der zirkulierenden B-Zellen zusammen. Die B-Zell-Aplasie dauerte im Durchschnitt 120 Tage (58–205 Tage). Alle Patienten erlebten eine arzneimittelfreie Remission gemäß den DORIS-Remissionskriterien und erreichten in der Regel innerhalb der ersten drei Monate nach der CAR-T-Zelltherapie den LLDAS (Lupus Low Activity State). Außerdem wurde eine Serokonversion mit Verlust von dsDNA-Antikörpern und anderen Autoantikörpern beobachtet. Im Rahmen der Nachbeobachtung ist bisher kein SLE-Schub aufgetreten.
Schlussfolgerung: Zusammenfassend deuten diese Daten darauf hin, dass durch eine CD19-CAR-T-Zelltherapie bei Patienten mit schwerem SLE eine Remission erreicht werden kann und darüber hinaus die Autoimmunität verschwindet. Nach einer CD19 CAR T-Zell-Therapie bleiben SLE-Patienten in medikamentöser Remission, auch wenn die B-Zellen wieder auftreten. Diese Remission kann von langer Dauer sein, denn die längste krankheitsfreie Beobachtungszeit beträgt jetzt 24 Monate.
Tabelle 1 [Tab. 1]
Literatur
- 1.
- Mougiakakos D, Krönke G, Völkl S, Kretschmann S, Aigner M, Kharboutli S, Böltz S, Manger B, Mackensen A, Schett G. CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med. 2021 Aug 5;385(6):567-9. DOI: 10.1056/NEJMc2107725
- 2.
- Mackensen A, Müller F, Mougiakakos D, Böltz S, Wilhelm A, Aigner M, Völkl S, Simon D, Kleyer A, Munoz L, Kretschmann S, Kharboutli S, Gary R, Reimann H, Rösler W, Uderhardt S, Bang H, Herrmann M, Ekici AB, Buettner C, Habenicht KM, Winkler TH, Krönke G, Schett G. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med. 2022 Oct;28(10):2124-32. DOI: 10.1038/s41591-022-02017-5
