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172. Versammlung des Vereins Rheinisch-Westfälischer Augenärzte

Verein Rheinisch-Westfälischer Augenärzte

29.01. - 30.01.2010, Bonn

Histonacetylierung und retinale Ganglienzellen

Meeting Abstract

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  • Julia Biermann - Freiburg

Verein Rheinisch-Westfälischer Augenärzte. 172. Versammlung des Vereins Rheinisch-Westfälischer Augenärzte. Bonn, 29.-30.01.2010. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2010. Doc10rwa45

DOI: 10.3205/10rwa45, URN: urn:nbn:de:0183-10rwa453

Published: March 10, 2010

© 2010 Biermann.
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Hintergrund und Ziel: Das Gleichgewicht von Acetylierung und Deacetylierung von Histonproteinen ist wichtige Voraussetzung für Zellintegrität und -vitalität. Im Rahmen neurodegenerativer Erkrankungen kommt es zu einer verminderten Histonacetylierung und im Verlauf zu transkriptionaler Dysfunktion, neuronaler Schädigung und Toxizität. Daraus ergibt sich ein Therapieansatz mit Histondeacetylase (HDAC)-Inhibitoren. In neurodegenerativen Tiermodellen (z.B. Multiple Sklerose, ALS) wirkten die HDAC-Inhibitoren Valproinsäure (VPA) und Sodiumbutyrat (SB) protektiv und antiapoptotisch. Eine Sehnervschädigung geht mit Apoptose retinaler Ganglienzellen (RGZ) einher. Wir untersuchten in zwei Tiermodellen, ob VPA und SB nach akuter Sehnervschädigung neuroprotektiv wirken.

Methoden: An postnatalen Ratten erfolgte nach Axotomie die Explantation der Netzhaut (NH). Die RGZ-Isolierung erfolgte nach chemischer und mechanischer Lyse durch Immunopanning. Die RGZ wurden daraufhin in einer 96-Well-Platte für 48 Stunden in Medium + VPA oder SB kultiviert. Kontrollen wurden in reinem Medium kultiviert. Nach Fixierung erfolgte die Quantifizierung vitaler RGZ. An adulten Ratten erfolgte 6 Tage nach stereotaktischer Injektion von Fluorogold auf Höhe der Colliculi superiores eine Sehnervquetschung links. Das jeweils rechte Auge diente als Kontrolle. Die Tiere wurden systemisch oder intravitreal mit VPA oder Ringer-Lösung behandelt. Im Anschluss erfolgte die Explantation und Auswertung der RGZ-Zahl. Desweiteren wurden immunhistochemische und proteinbiochemische Analysen durchgeführt.

Ergebnisse: Im Vergleich zu den Kontrollen wirkten VPA und SB in vitro im millimolaren Konzentrationsbereich neuroprotektiv auf axotomierte RGZ. Die Expression von acetylierten Histonproteinen war in RGZ nach HDAC-Hemmung gesteigert. Fünf bzw. 8 Tage nach Sehnervquetschung überlebten in vivo ebenfalls mehr RGZ unter VPA-Behandlung. Desweiteren zeigten RGZ-Axone unter VPA ein erhöhtes intrinsisches Regenerationspotential. Der neuroprotektive Effekt ist assoziiert mit einer Aktivierung des Transkriptionsfaktors CREB und einer Hochregulation von pERK1/2.

Schlussfolgerung: HDAC-Inhibitoren wirken neuroprotektiv auf geschädigte RGZ. Eine vermehrte Histondeacetylierung nach axonaler Schädigung könnte an der Pathogenese von Sehnerverkrankungen beteiligt sein. Ein Therapieansatz mit HDAC-Inhibitoren wie VPA erscheint daher hoffnungsvoll.