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Zur Flexibilisierung kosteneffizienter Designs für genomweite Assoziationsstudien
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Published: | September 2, 2009 |
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Einleitung / Hintergrund: Bei der Erforschung der genetischen Ätiologie komplexer Erkrankungen haben genomweite Assoziationsstudien (GWASn) an Bedeutung gewonnen. Obwohl die SNP-Chip-Technologie zur Genotypisierung von Hundertausenden bis Millionen von Markern erschwinglich geworden ist, ist die Anwendung der modernsten Technologie kostenintensiv, da Erkenntnisfortschritte bei komplexen Erkrankungen eine große Zahl an Fällen und Kontrollen erfordert. Zwei- oder auch mehrstufige sequentielle Strategien zur Selektion von aussichtreichen Markern sind zur Kostenreduktion zu empfehlen. Neuerlich wurden zur konfirmatorischen Auswertung unter strenger Kontrolle des Fehlers erster Art beim multiplen Testen Verfahren vorgeschlagen, die auf einem gruppensequentiellen Ansatz beruhen. Der Ansatz, wie er aus klinischen Studien bekannt ist, wurde dabei für die spezifischen Anforderungen der GWASn mit extremer Multiplizität hinsichtlich „Stop wegen Hoffnungslosigkeit“ und Kostenfunktion zu Verfahren weiterentwickelt, um die Planung und Durchführung von GWASn mit kosteneffizienten Designs zu ermöglichen.
Die strenge Kontrolle des Typ I Fehlers bei der multiplen Testung der großen Familie von Hypothesen zur Assoziation der Marker erforderte bisher ein striktes Einhalten der gruppensequentiellen Tests, insbesondere der damit verbundenen Selektion der Marker anhand rein statistisch fundierter Grenzen für die finale Analyse. Flexibilität zur Einbeziehung anderer Kriterien, insbesondere auch neuer externer Erkenntnisse im Verlauf der Assoziationsstudie konnten nicht einbezogen werden.
Material und Methoden: Entfällt, da es sich um einen methodischen Vortrag handelt.
Ergebnisse: Es wird ein Vorgehen zur Flexibilisierung vorgestellt. Das Verfahren basiert auf zwei wesentlichen Prinzipien, zum einem dem Abschlusstestprinzip beim multiplen Testen (closed testing) und zum anderen dem Prinzip der Kontrolle der bedingten Ablehnungswahrscheinlichkeiten (maintaining conditional rejection probabilies). Weitreichende Flexibilität, insbesondere zur Auswahl der Marker, unter strenger Kontrolle des Typ I Fehlers wird dadurch erreicht. Orientierung an kostenoptimierten Designs und maßvoller Gebrauch der Flexibilität für Designänderungen führt zu nur geringer Kostensteigerung gegenüber dem Optimum.
Diskussion / Schlußfolgerungen: Für ein praktisches effizientes Vorgehen bei extremer Multiplizität werden Voraussetzungen und Grenzen für die Durchführbarkeit diskutiert.