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Das Her-2/neu Onkogen ist eine geeignete Zielstruktur für die adjuvante Therapie disseminierter Ösophaguskarzinome
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Published: | October 7, 2004 |
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Einleitung
Angesichts der schlechten Prognose von Patienten mit operablen Ösophaguskarzinomen sind neue adjuvante therapeutische Konzepte dringend erforderlich. Um relevante therapeutische Zielstrukturen zu identifizieren, haben wir das Genom der eigentlichen Zielzellen einer adjuvanten Therapie, die bereits zum Operationszeitpunkt disseminierten Tumorzellen, direkt untersucht.
Material und Methoden
Knochenmarkspräparationen von über 70 Patienten mit operablen Ösophaguskarzinomen wurden mit einem anti-Zytokeratinantikörper (A45/BB3) auf disseminierte Tumorzellen hin untersucht (positive Patienten n=31). Die detektierten Einzelzellen (n=34) wurden mittels Mikromanipulation isoliert, das Genom der Zellen mit einer Adapter-Linker-PCR (Klein, PNAS 1999) global amplifiziert und anschließend mit komparativer genomischer Hybridisierung (CGH) analysiert. Die CGH erlaubt die Erfassung von DNA- Gewinnen (Amplifikationen) und -Verlusten (Deletionen) und deren chromosomale Zuordnung. Eine zusätzliche Serie von 60 Primärtumoren mit klinischen follow-up Daten von Patienten mit operablen Adenokarzinomen des Ösophagus wurde auf Her-2/neu Amplifikationen mittels FISH untersucht, die Untwersuchung der Überexpression des Her-2/neu Proteins erfolgte mit dem HercepTest. Die Wirkung von Herceptin® auf Zellinien wurde mittels eines FACS basierten Zytotoxicitäts-Assay untersucht.
Ergebnisse
Neben verschiedenen anderen chromosomalen Aberrationen fand sich bei 30% der Zellen eine Amplifikation im Bereich 17q12-21, und war damit eine der häufigsten genomischen Veränderungen bei einzelnen disseminierten Tumorzellen. In diesem Bereich ist das Onkogen Her-2/neu lokalisiert und für dessen Genprodukt p185 ist bereits ein therapeutische Antikörper (Herceptin®) erhältlich. Bei zusätzlich untersuchten ösophagealen Adenokarzinomen zeigte sich, dass eine Amplifikation von Her-2/neu (18%) signifikant mit einer Überexpression des Genprodukts p185 korreliert war (p=0.002). Desweiteren zeigte sich ein signifikanter negativer prognostischer Einfluß der Her-2/neu Amplifikation auf das tumor-spezifische Überleben (medianes Überleben: 14 Monate vs. 34 Monate, p=0.017). Schließlich testeten wir die Wirkung von Herceptin® an der ösophagealen Mikrometastasen-Zellinie LN1590 (Scheunemann, NEJM 1999), die eine Her-2/neu Amplifikation, ähnlich den ex vivo isolierten Tumorzellen, aufweist. Herceptin® führte zu einer signifikanten Antigen-abhängigen zellulären Zytotoxicität (ADCC) von LN1590 durch humane Effektorzellen.
Schlussfolgerung
Das Her-2/neu Onkogen scheint eine sehr geeignete Zielstruktur für eine adjuvante Immunotherapie von operablen Ösophaguskarzinompatienten mit positiven Her-2/neu Status zu sein.