gms | German Medical Science

121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

27. bis 30.04.2004, Berlin

Das Her-2/neu Onkogen ist eine geeignete Zielstruktur für die adjuvante Therapie disseminierter Ösophaguskarzinome

Vortrag

  • presenting/speaker Nikolas Stoecklein - Institut für Immunologie, Ludwig-Maximilians-Universität München
  • S.B. Hosch - Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Universitätsklinikum Düsseldorf
  • F. Stern - Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Thoraxchirurgie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
  • M. Petronio - Institut für Immunologie, Ludwig-Maximilians-Universität München
  • R. Grau - Micromet AG, München
  • P. Scheunemann - Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Thoraxchirurgie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
  • W.T. Knoefel - Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Universitätsklinikum Düsseldorf
  • J.R. Izbicki - Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Thoraxchirurgie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
  • C.A. Klein - Institut für Immunologie, Ludwig-Maximilians-Universität München

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 27.-30.04.2004. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2004. Doc04dgch1412

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2004/04dgch416.shtml

Veröffentlicht: 7. Oktober 2004

© 2004 Stoecklein et al.
Dieser Artikel ist ein Open Access-Artikel und steht unter den Creative Commons Lizenzbedingungen (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/deed.de). Er darf vervielf&aauml;ltigt, verbreitet und &oauml;ffentlich zug&aauml;nglich gemacht werden, vorausgesetzt dass Autor und Quelle genannt werden.


Gliederung

Text

Einleitung

Angesichts der schlechten Prognose von Patienten mit operablen Ösophaguskarzinomen sind neue adjuvante therapeutische Konzepte dringend erforderlich. Um relevante therapeutische Zielstrukturen zu identifizieren, haben wir das Genom der eigentlichen Zielzellen einer adjuvanten Therapie, die bereits zum Operationszeitpunkt disseminierten Tumorzellen, direkt untersucht.

Material und Methoden

Knochenmarkspräparationen von über 70 Patienten mit operablen Ösophaguskarzinomen wurden mit einem anti-Zytokeratinantikörper (A45/BB3) auf disseminierte Tumorzellen hin untersucht (positive Patienten n=31). Die detektierten Einzelzellen (n=34) wurden mittels Mikromanipulation isoliert, das Genom der Zellen mit einer Adapter-Linker-PCR (Klein, PNAS 1999) global amplifiziert und anschließend mit komparativer genomischer Hybridisierung (CGH) analysiert. Die CGH erlaubt die Erfassung von DNA- Gewinnen (Amplifikationen) und -Verlusten (Deletionen) und deren chromosomale Zuordnung. Eine zusätzliche Serie von 60 Primärtumoren mit klinischen follow-up Daten von Patienten mit operablen Adenokarzinomen des Ösophagus wurde auf Her-2/neu Amplifikationen mittels FISH untersucht, die Untwersuchung der Überexpression des Her-2/neu Proteins erfolgte mit dem HercepTest. Die Wirkung von Herceptin® auf Zellinien wurde mittels eines FACS basierten Zytotoxicitäts-Assay untersucht.

Ergebnisse

Neben verschiedenen anderen chromosomalen Aberrationen fand sich bei 30% der Zellen eine Amplifikation im Bereich 17q12-21, und war damit eine der häufigsten genomischen Veränderungen bei einzelnen disseminierten Tumorzellen. In diesem Bereich ist das Onkogen Her-2/neu lokalisiert und für dessen Genprodukt p185 ist bereits ein therapeutische Antikörper (Herceptin®) erhältlich. Bei zusätzlich untersuchten ösophagealen Adenokarzinomen zeigte sich, dass eine Amplifikation von Her-2/neu (18%) signifikant mit einer Überexpression des Genprodukts p185 korreliert war (p=0.002). Desweiteren zeigte sich ein signifikanter negativer prognostischer Einfluß der Her-2/neu Amplifikation auf das tumor-spezifische Überleben (medianes Überleben: 14 Monate vs. 34 Monate, p=0.017). Schließlich testeten wir die Wirkung von Herceptin® an der ösophagealen Mikrometastasen-Zellinie LN1590 (Scheunemann, NEJM 1999), die eine Her-2/neu Amplifikation, ähnlich den ex vivo isolierten Tumorzellen, aufweist. Herceptin® führte zu einer signifikanten Antigen-abhängigen zellulären Zytotoxicität (ADCC) von LN1590 durch humane Effektorzellen.

Schlussfolgerung

Das Her-2/neu Onkogen scheint eine sehr geeignete Zielstruktur für eine adjuvante Immunotherapie von operablen Ösophaguskarzinompatienten mit positiven Her-2/neu Status zu sein.