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GMDS 2012: 57. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie e. V. (GMDS)

Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie

16. - 20.09.2012, Braunschweig

Simulationsstudie zur Untersuchung von Effekten des wahren genetischen Modells und Studiendesigns auf die statistische Power und Heritabilitätsschätzung

Meeting Abstract

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  • Carolin Pütter - Institut für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie, Essen, Deutschland
  • André Scherag - Institut für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie, Essen, Deutschland

GMDS 2012. 57. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie e.V. (GMDS). Braunschweig, 16.-20.09.2012. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2012. Doc12gmds160

DOI: 10.3205/12gmds160, URN: urn:nbn:de:0183-12gmds1603

Veröffentlicht: 13. September 2012

© 2012 Pütter et al.
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Gliederung

Text

Einleitung und Fragestellung: Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) haben dazu beigetragen, dass robuste Assoziationen zwischen genetischen Markern und komplexen Phänotypen gefunden werden konnten. Aktuell werden immer größere Metaanalysen von GWAS durchgeführt, um weitere genetische Assoziationen zu entdecken. Der Anteil der erklärten phänotypischen Varianz, die mittels der genetischen Marker erklärbar ist, ist allerdings oft kleiner als auf der Basis von formalgenetischen Untersuchungen erwartet wurde. In Pütter et al. (2011) [1] untersuchten wir mittels Simulationen den Einfluss des zugrundeliegenden Studiendesigns sowie den Einfluss des wahren genetischen Modells auf die statistische Power. In diesem Vortrag erweitern wir die Betrachtung und untersuchen modellbasiert den Anteil erklärter Varianz durch die Marker.

Material und Methoden: Wir simulierten quantitative Phänotypen und erzeugten aus den Extremen der Merkmalsverteilung künstlich dichotomisierte Fall-Kontroll Daten. Die Daten wurden entsprechend mit linearer oder logistischer Regression auf ihren Zusammenhang zu einem genetischen Marker mit drei genotypischen Ausprägungen analysiert. R^2 und Nagelkerkes R^2 dienten als Schätzer der Heritabilität.

Ergebnisse: Unter Verwendung linearer Regressionsmodelle können Marker mit Effekten in den Extremen einer Merkmalsverteilung im Querschnittsdesign kaum aufgedeckt werden – auch für den Fall von zukünftigen Metaanalysen mit n=106 Personen. Im Fall-Kontroll Design ist die Entdeckung dieser Effekte mit sehr viel geringeren Fallzahlen realisierbar (siehe [1]). Für die Schätzer der Heritabilität war zu beobachten, dass Effekte in den Extremen einer Merkmalsverteilung im Querschnittsdesign kaum Einfluss auf das R^2 haben. Nagelkerkes R^2, im Fall des Fall-Kontroll Designs, ist stark von diesen Effekten beeinflusst.

Diskussion: Unsere Ergebnisse unterstützen die Idee, dass die Re-Analyse von dichotomisierten Daten zur Entdeckung weiterer genetischer Assoziationen führen kann (siehe [2]). Des Weiteren könnten solche Analysen eine Erklärung für diskrepante Ergebnisse in Querschnitts- und Fall-Kontroll Studien liefern. Bezüglich der Schätzer der Heritabilität unterstreichen unsere Beobachtungen, dass am ehesten R^2 in Querschnittstudien quantitativer Phänotypen verwendet werden sollte, da Pseudobestimmtheitsmaße wie Nagelkerkes R^2 stärker von Modellannahmen abhängen.


Literatur

1.
Pütter C, Pechlivanis S, Nöthen MM, Jöckel KH, Wichmann HE, Scherag A. Missing heritability in the tails of quantitative traits? A simulation study on the impact of slightly altered true genetic models. Hum Hered. 2011;72(3):173-81.
2.
Bradfield JP, Taal HR, Timpson NJ, Scherag A, et al. A genome-wide association meta-analysis identifies new childhood obesity loci. Nat Genet. 2012 (in press).