gms | German Medical Science

27. Deutscher Krebskongress

Deutsche Krebsgesellschaft e. V.

22. - 26.03.2006, Berlin

Proteasominhibitoren sensitivieren HCC Zellinien aber nicht primäre humane Hepatozyten für TRAIL-induzierte Apoptose durch verstärkte Caspase-8 Rekrutierung am DISC unabhängig von NF-kB

Meeting Abstract

  • corresponding author presenting/speaker Tom Ganten - Gastroenterologie, Universitätsklinikum, Heidelberg, Deutschland
  • Tom M. Ganten - Gastroenterologie, Universitätsklinikum, Heidelberg
  • Ronald Koschny - Gastroenterologie, Universitätsklinikum, Heidelberg
  • Jaromir Sykora - Gastroenterologie, Universitätsklinikum, Heidelberg
  • Tobias Haas - Apoptoseregulation, DKFZ, Heidelberg
  • Stefanie Fas - Immungenetik, DKFZ, Heidelberg
  • Wolfgang Stremmel - Gastroenterologie, Universitätsklinikum, Heidelberg
  • Henning Walzcak - Apoptoseregulation, DKFZ, Heidelberg

27. Deutscher Krebskongress. Berlin, 22.-26.03.2006. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2006. DocPE230

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dkk2006/06dkk340.shtml

Veröffentlicht: 20. März 2006

© 2006 Ganten et al.
Dieser Artikel ist ein Open Access-Artikel und steht unter den Creative Commons Lizenzbedingungen (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/deed.de). Er darf vervielf&aauml;ltigt, verbreitet und &oauml;ffentlich zug&aauml;nglich gemacht werden, vorausgesetzt dass Autor und Quelle genannt werden.


Gliederung

Text

TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) zeigt potente Anti-Tumor-Wirkung nach systemischer Applikation in-vivo, ohne die bekannten Nebenwirkungen anderer TNF-Familienmitlieder, wie TNF und CD95L aufzuweisen. Allerdings sind ca. 50% der Tumorzellinien resistent für TRAIL-induzierte Apoptose. Behandlung resistenter HCC (Hepatocelluläres Carcinom) Zellinien mit dem Proteasominhibitor MG132 sensitivierte diese für TRAIL-induzierte Apoptose, während MG132 primäre humane Hepatozyten nicht sensitiveren konnte.

Um die Mechanismen dieser Sensitivierung von HCC Zellen für TRAIL-induzierte Apoptose zu erforschen, untersuchten wir verschiedene Ebenen der Signaltransduktion. Proteasom Inhibition unterdrückte sehr effizient die NF-kB Aktivität. Spezifische Suppression von NF-kB durch mutIkBα war allerdings nicht in der Lage resistente Zellen für TRAIL-induzierte Apoptose zu sensitivieren.

Die TRAIL-DISC-Analyse ergab, daß die Sensitivierung der Hepatomzellinien durch MG132 über eine massiv vermehrte Caspase-8-Rekrutierung bei gleichzeitig vermehrter cFLIP Assoziation in der Immunpräzipation einhergeht, Regulation von cFLIP über siRNA führte zu einer weiteren Sensitivierung. Interessanterweise wurden primäre humane Hepatozyten durch MG132 nicht für TRAIL-induzierte Apoptose sensitiviert. Unsere Ergebnisse zeigen, daß TRAIL-Sensitivität in Hepatomzellen nicht aber von primären humanen Hepatozyten nach Behandlung mit Proteasom Inhibitoren über vermehrte Caspase-8 Spaltung am DISC reguliert wird.