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Einleitung: Aktivierte Endothelzellen der Tumorgefäße überexprimieren im Gegensatz zu normalen Endothelien des Wirtsorganismus den Vascular-Endothelial-Growth-Factor-Rezeptor-2 (VEGFR-2). Mittels VEGF als Vehikel lassen sich dadurch Toxine an Tumorgefäße binden. Ziel dieser Studie war, Tumorendothelien des Pankreaskarzinoms selektiv zu schädigen, indem ein SLT-VEGF Fusionsprotein (aus VEGF und der A-Untereinheit des Shiga-like-Toxin 1) spezifisch über VEGFR-2 an die Zielzellen bindet und deren Proteinsynthese inhibiert.

Material und Methoden: In vitro: die Expression von VEGF und VEGF-Rezeptoren wurde mittels RT-PCR in humanen Pankreaskarzinom-Zelllinien (AsPC-1, HPAF-2) und normalen humanen Endothelzellen (HUVEC) untersucht. Nach 72 Stunden SLT-VEGF (0,1 - 10 nM) Behandlung wurden Zellviabilität, Zellproliferation sowie die endotheliale Kapillarformation untersucht. In vivo: orthotope Pankreaskarzinome (AsPC-1, HPAF-2) wurden in 120 Nacktmäusen induziert. Die Tiere erhielten SLT-VEGF (200 µg/kg i.p., alle 2 Tage), Gemcitabine (125 mg/kg i.p., einmal pro Woche) sowie die Kombination aus beiden Substanzen. Die Behandlung begann entweder 3 Tage oder 6 Wochen nach der Tumorinduktion. Primärtumorvolumen und Tumordisseminierung wurden nach dem Tod bzw. nach 14 Wochen bestimmt. Mikrovaskuläre Gefäßdichte und Expression von VEGF/VEGF-Rezeptoren wurden immunhistochemisch analysiert.

Ergebnisse: SLT-VEGF beeinflusste das in vitro Wachstum der Pankreaskarzinomzellen nicht; HUVEC-Zellen mit niedriger VEGFR-2-Expression reagierten mit reduzierter Proliferation (- 37 %) und Kapillarformation (- 50 %), jedoch unveränderter Viabilität. SLT-VEGF reduzierte in vivo Primärtumorwachstum und Tumordisseminierung, was in einem verbesserten 14-Wochen-Überleben der Tiere (AsPC-1: bis zu 75 %; HPAF-2: bis zu 83 %) resultierte. Gemcitabine-Behandlung zeigte vergleichbare Ergebnisse. Die Kombination aus beiden Substanzen führte teilweise zu einer weiteren Verbesserung der therapeutischen Effekte. Die mikrovaskuläre Tumorgefäßdichte wurde in allen Behandlungsgruppen um bis zu 44 % reduziert. Intratumorale VEGFR-2-Expression fand sich in Endothel-, nicht jedoch in Tumorzellen.

Abbildung 1 [Abb. 1]

Schlussfolgerung: SLT-VEGF ist toxisch für Tumorblutgefäße (VEGFR-2 hoch), jedoch nicht für normale Endothelien (VEGFR-2 niedrig) oder Pankreaskarzinom-Zellen (VEGFR-2 negativ). Selektive anti-angiogene SLT-VEGF-Therapie in Kombination mit Gemcitabine stellt möglicherweise eine nebenwirkungsarme Therapieoption für das Pankreaskarzinom dar.