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121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

27. bis 30.04.2004, Berlin

Lymphotoxin-β-Rezeptoren Blockade reduziert Leukozyten-Endothelzellen-Interaktion in vivo durch Downregulation von MadCAM-1 bei experimenteller chronischer Kolitis

Vortrag

  • presenting/speaker Markus Janotta - Klinik und Poliklinik für Chirurgie der Universität Regensburg
  • S. Farkas - Klinik und Poliklinik für Chirurgie der Universität Regensburg
  • P. Stopfer - Institut für Pathologie/Tumorimmunologie der Universität Regensburg
  • D.N. Männel - Institut für Pathologie/Tumorimmunologie der Universität Regensburg
  • T. Hehlgans - Institut für Pathologie/Tumorimmunologie der Universität Regensburg
  • M. Hornung - Klinik und Poliklinik für Chirurgie der Universität Regensburg
  • E. Geissler - Chirurgische Forschung der Universität Regensburg
  • H.J. Schlitt - Klinik und Poliklinik für Chirurgie der Universität Regensburg

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 27.-30.04.2004. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2004. Doc04dgch1051

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2004/04dgch536.shtml

Veröffentlicht: 7. Oktober 2004

© 2004 Janotta et al.
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Gliederung

Text

Einleitung

Die Lymphotoxin-β-Rezeptoren (LTβR) Kaskade ist in der Aktivierung von lymphatischen Gewebe maßgeblich beteiligt. Es konnte gezeigt werden, daß sie auch bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen eine Rolle spielt. Darüberhinaus scheint in diesem Zusammenhang die selektive Expression von MadCAM-1 im Endothel des entzündeten Darms von Bedeutung zu sein. Ziel unserer Studie war es, die Wirkung einer Blockade der LTβR Kaskade auf die Expression von MadCAM-1 und nachfolgende Leukozytenadhäsion bei DSS Kolitis in vivo zu untersuchen. Hiermit sollte der Mechanismus der Wirkung von LTβR geklärt werden.

Material und Methoden

20±0,4g schweren Balb/c Mäusen wurde über 4 Zyklen 5% Dextransodiumsulfat (DSS) zur Induktion einer chronischen Kolitis im Trinkwasser verabreicht. Zwei Wochen nach dem letzten Zyklus wurde den Tieren der Therapiegruppe (n=10) innerhalb von 6 Tagen 100µg eines monoklonalen Antikörpers gegen LTβR i.p. injiziert. Die Kontrollgruppe (n=10) erhielt 100µg eines entsprechenden Isotypen Antikörpers. Für die in vivo Mikroskopie wurde in Inhalationsnarkose ein arterieller und venöser Katheter implantiert, dann das Kolon mobilisiert und ausgelagert. Nach Leukozytenmarkierung erfolgte in Epiillumination (680facher Vergrößerung) die Quantifizierung der Leukozytenadhärenz in Sammelvenolen und postkapillären Venolen. Nach antimesenterieller Inzision des Kolons wurde die Anzahl der mukosal extravasierten Leukozyten bestimmt. Anschließend wurde Gewebe zur Histologie entnommen. Die Zytokin- sowie MadCAM Expression wurde semiquantitativ immunhistochemisch bestimmt.

Ergebnisse

Die LTβR-Ig Behandlung von Mäusen mit DSS-Kolitis führte zu einer sinifikanten Verbesserung des histologischen Scores im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die Expression der proinflammatorischen Zytokine TNF, IL-1β und IL-6 war in der Therapiegruppe ebenfalls deutlich vermindert. Darüber hinaus bewirkte eine LTβR-Ig-Behandlung eine deutlichen Downregulation der MadCAM-1 Expression und führte somit zu einer signifikanten Reduzierung der Leukozytenadhärenz, sowohl in den postkapillären Venolen, als auch in den Sammelvenolen. Zusätzlich wurde eine Verminderung der Leukozytenextravasation die Mukosa beobachtet.

Schlussfolgerung

Wir konnten erstmals in einem in vivo Modell zeigen, daß die Blockade der LTβR Kaskade durch LTβR-Ig zu einer Downregulation der MadCAM-1 Expression führt. Dies resultierte in einer signifikanten Reduktion der Leukozytenadhärenz und-extravasation und somit einer Verbesserung des histologischen Scores. Diese Ergebnisse belegen die pathophysiologische Bedeutung der LTβR Kaskade bei der Entstehung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen die über MadCAM-1 vermittelt wird.