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121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

27. bis 30.04.2004, Berlin

Assoziation funktioneller Haplotypen des RET-Protoonkogen Promotors mit dem Morbus Hirschsprung

Vortrag

  • presenting/speaker Guido Fitze - Klinik für Kinderchirurgie, Universitätsklinikum Dresden; Abteilung Chirurgische Forschung, Universitätsklinikum Dresden
  • H. Luksch - Abteilung Chirurgische Forschung, Universitätsklinikum Dresden
  • I. R. König - Institut für Medizinische Biometrie und Statistik, Universität Lübeck
  • H. Görgens - Abteilung Chirurgische Forschung, Universitätsklinikum Dresden
  • U. Stein - Max-Delbrück-Zentrum für Molekulare Medizin Berlin
  • W. Walther - Max-Delbrück-Zentrum für Molekulare Medizin Berlin
  • M. Gossen - Max-Delbrück-Zentrum für Molekulare Medizin Berlin
  • A. Ziegler - Institut für Medizinische Biometrie und Statistik, Universität Lübeck
  • H. K. Schackert - Abteilung Chirurgische Forschung, Universitätsklinikum Dresden

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 27.-30.04.2004. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2004. Doc04dgch0261

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2004/04dgch398.shtml

Veröffentlicht: 7. Oktober 2004

© 2004 Fitze et al.
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Gliederung

Text

Einleitung

Die Aktivierung des RET Pathways während der Embryogenese stellt eine wesentliche Bedingung für die gerichtete Migration von Progenitorzellen des neuronalen intestinalen Systems dar. Keimbahnmutationen des RET-Protoonkogens mit einem Loss-of-function werden bei Patienten mit einer sporadischen Form des Morbus Hirschsprung (HSCR) in 20% und bei der familiären Form in bis zu 50% gefunden. Außerdem sind Varianten mehrerer Polymorphismen des RET in der HSCR Population im Vergleich zur Normalpopulation unter- oder überrepräsentiert. Speziell die c135A Variante ist streng mit dem HSCR assoziiert. Wir haben gezeigt, daß die c135G>A Variante den HSCR-Phenotyp modifiziert. Dieser Effekt beruht auf einer Interaktion zwischen der RET-Keimbahnmutation und dem die c135G>A Variante tragenden RET-Haplotyp. Die Funktion dieses Polymorphismus war jedoch bisher nicht bekannt.

Material und Methoden

Es wurde die genomische Region des basalen RET-Promotors durch direkte DNA Sequenzierung bei 80 HSCR-Patienten untersucht. Dabei wurden keine Mutationen aber Polymorphismen identifiziert. Die Genotypfrequenzen wurden bestimmt und mit denen in einer Kontrollpopulation verglichen. Weiterhin wurden die vier Haplotypen des RET-Promotors kloniert und die Aktivität des jeweiligen Haplotypen mittels Dual-Luciferase-Assay in Neuroblastomzellinien bestimmt.

Ergebnisse

Wir zeigen, dass Varianten der RET-Promotor Polymorphismen -5G>A und -1C>A (Positionen relativ zum Transkriptionsstart) streng mit dem HSCR assoziiert sind. Außerdem befindet sich die -5A Variante in einem strengen Kopplungsungleichgewicht mit der c135A Variante. Folglich ist der -5/-1AC Promotor-Haplotyp mit dem HSCR assoziiert. Dieser Haplotyp zeigt im Dual-Luciferase-Assay eine signifikant niedrigere Promotor-Aktivität verglichen mit den Haplotypen, die in der Normalpopulation nachgewiesen worden sind.

Schlussfolgerung

Durch diese Studie wurde erstmals eine funktionelle Bedeutung von Haplotypen des RET-Protonkogens demonstriert. Demzufolge haben Haplotypen, die die -5A Promotor-Variante enthalten, eine funktionelle Bedeutung für die Genese des Morbus Hirschsprung.