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121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

27. bis 30.04.2004, Berlin

Leukotriene B4 Rezeptoren sind beim duktalen Pankreaskarzinom überexprimiert und stellen ein neues wertvolles Therapietarget dar

Vortrag

  • presenting/speaker René Hennig - Chirurgische Klinik der Universität Heidelberg
  • X.Z. Ding - Department of Surgery, Northwestern University, Chicago, IL, USA
  • T. Iwamura - Miyazaki Medical College, Miyazaki, Japan
  • S.M. Rao - Department of Surgery, Northwestern University, Chicago, IL, USA
  • R.H. Bell - Department of Surgery, Northwestern University, Chicago, IL, USA
  • M.W. Büchler - Chirurgische Klinik der Universität Heidelberg
  • H. Friess - Chirurgische Klinik der Universität Heidelberg
  • T.E. Adrian - Department of Surgery, Northwestern University, Chicago, IL, USA

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 27.-30.04.2004. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2004. Doc04dgch0747

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2004/04dgch230.shtml

Veröffentlicht: 7. Oktober 2004

© 2004 Hennig et al.
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Gliederung

Text

Einleitung

Das Pankreaskarzinom besitzt eine der schlechtesten Prognosen unter allen malignen Erkrankungen. Die Inzidenz ist der Mortalität praktisch gleichzusetzen. Aufgrund des Fehlens effektiver Therapien werden neue therapeutische Ansätze dringendst benötigt. Der Arachidonsäure- und dabei insbesondere der 5-Lipoxygenase (5-LOX) Stoffwechsel spielen beim Adenokarzinom des Pankreas eine außerordentlich wichtige Rolle. Wir haben die Bedeutung des 5-LOX Metaboliten Leukotriene B4 (LTB4) und die Expression seines Rezeptors evaluiert. Die Effektivität des LTB4 Rezeptor Antagonisten LY293111 wurde in einem orthotopen GFP-Tumormodell in Nacktmäusen getestet, das die Klinik des Pankreaskarzinoms beim Menschen simuliert und zudem ein Monitoring von Tumorwachstum und Metastasierung erlaubt.

Material und Methoden

Western Blot und Immunhistochemie wurden zur Expressionsanalyse verwendet. Proliferationsstudien erfolgten mittels Zellzählung und Thymidine-Inkorporation nach entsprechender Behandlung der Tumorzellen. Für in vivo Studien wurde ein orthotopes GFP-Tumormodell in Nacktmäusen verwendet.

Ergebnisse

Western Blot und Immunhistochemie haben gezeigt, dass LTB4 Rezeptoren in Pankreaskarzinomzellen und im Gewebe von Pankreaskarzinompatienten überexprimiert sind. LTB4 stimuliert das Wachstum von Pankreaskarzinomzellen, während der Rezeptorantagonist LY293111 das Wachstum hemmt und Apoptose induziert. Der Effekt von LY293111 wurde auch in einem orthotopen Pankreaskarzinommodell in Nacktmäusen getestet. Mit Hilfe der stabilen Expression von GFP in den Tumorzellen konnten Tumorprogression und Metastasierung mit einem Stereo-Fluoreszenz-Mikroskop verfolgt werden. Die Qualität des Monitorings wurde durch die reversible Skin-Flap Technik und die Entwicklung des TMPN- Staging-Systems, entsprechend der TNM-Klassifikation, deutlich gesteigert. Alle Mäuse entwickelten ein Pankreaskarzinom. Die Kontrolltiere erreichten das Endstadium mit invasivem Tumorwachstum und Obstruktion von Duodenum und Gallenwegen sowie der Entwicklung von Leber-, Lungen-, Lymphknotenmetastasen, peritonealer Karzinose mit malignem Aszitis und Kachexie innerhalb von 4 Wochen. LY293111 und Gemcitabine konnten Tumorwachstum und Metastasierung signifikant aufhalten. Die Kombinationstherapie mit LY293111 und Gemcitabine war dabei am effektivsten, bezüglich Staging, Tumorgröße und der Prävention von Fernmetastasen.

Schlussfolgerung

LTB4 Rezeptoren sind ein wertvolles und völlig neues Therapietarget zur Behandlung von Patienten mit einem Pankreaskarzinom. In einem adäquaten Versuchsmodell konnte der LTB4 Rezeptorantagonist LY293111 die Effektivität von Gemcitabine durch beeindruckende Hemmung des Tumorwachstums sowie der Metastasierung deutlich verbessern. Deshalb könnte LY293111 für die Therapie des Pankreaskarzinoms von großer Bedeutung sein, insbesondere auch aufgrund seiner guten Verträglichkeit und der oralen Applikationsmöglichkeit.