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121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

27. bis 30.04.2004, Berlin

Einmalige Vorbehandlung der Spendergefäße mit einem Decoy-Oligonukleotid gegen STAT-1 verbessert die mukosale Perfusion und reduziert die CSA-Dosis im allogenen Dünndarmtransplantationsmodell der Ratte

Vortrag

  • presenting/speaker Tomislav Stojanovic - Klinik und Poliklinik für Allgemeinchirurgie Universität Göttingen, Göttingen, Deutschland
  • L.S. Scheele - Abteilung Herz- und Kreislaufphysiologie Universität Göttingen, Göttingen, Deutschland
  • J.B. Bedke - Abteilung Zelluläre und Molekulare Pathologie Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
  • A.W. Wagner - Abteilung Herz- und Kreislaufphysiologie Universität Göttingen, Göttingen, Deutschland
  • I.L. Leister - Klinik und Poliklinik für Allgemeinchirurgie Universität Göttingen, Göttingen, Deutschland
  • H.B. Becker - Klinik und Poliklinik für Allgemeinchirurgie Universität Göttingen, Göttingen, Deutschland
  • P.M.M. Markus - Klinik und Poliklinik für Allgemeinchirurgie Universität Göttingen, Göttingen, Deutschland
  • M.H. Hecker - Abteilung Herz- und Kreislaufphysiologie Universität Göttingen, Göttingen, Deutschland

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 27.-30.04.2004. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2004. Doc04dgch1294

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2004/04dgch105.shtml

Veröffentlicht: 7. Oktober 2004

© 2004 Stojanovic et al.
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Gliederung

Text

Einleitung

Im Rahmen der akuten Abstoßung führt die Leukozyten-Endothelzell-Interaktion, angetrieben durch kostimulatorische Moleküle wie das CD154/CD40 Ligand/Rezeptor-Paar, zu einer Verminderung der mukosalen Mikrozirkulation und zum Transplantatverlust. Eine Herabregulation der CD40-Expression durch Einsatz von Decoy-Oligonukleotiden (dODN) gegen den Transkriptionsfaktor STAT-1 könnte zu einer Verbesserung der mukosalen Perfusion führen.

Material und Methoden

Heterotope allogene Dünndarmtransplantationen bei der Ratte wurden in der Stammkombination BN auf Lewis durchgeführt. Syngene Lewis auf Lewis Transplantationen dienten als Kontrolle. Die Tiere wurden entweder mit niedrig dosiertem Cyclosporin A (CSA, 2,5 mg/kg KG/Tag) behandelt oder erhielten keine Immunsuppression. Die Spendergefäße wurden einmalig mit Ringer-Lösung vorbehandelt, die das wirksame dODN, ein mutiertes Kontroll-Oligonukleotid (jeweils 20 M) oder Vehikel enthielt (jeweils n=8 pro Gruppe). Das Darmlumen wurde mit UW-Lösung gespült. Nach einer Inkubationszeit von 2 h bei 4°C in UW-Lösung wurden die Transplantate implantiert und 7 Tage später intravitalmikroskopisch untersucht. Hierbei wurden die mukosale funktionelle Kapillardichte (FCD), der Perfusions- und Staseindex, die Blutfließgeschwindigkeit (RBCV) und die Leukozyten-Endothelzell-Interaktion (LEI) bestimmt.

Ergebnisse

Die mukosale FCD und die RBCV in mit mutierten Kontroll-Oligonukleotid oder Vehikel vorbehandelten Tieren fiel bis auf 10% der Werte syngener Transplantate (Lewis auf Lewis) ab. Unter einmaliger Vorbehandlung mit dem STAT-1 dODN kam es zu einer Verbesserung der FCD und der RBCV um das 4,5 bzw. 6,2fache, und der Perfusionsindex stieg von 7% auf 36% bei einer Reduktion des Staseindexes von 86 auf 27%. Nach Vorbehandlung mit dem dODN und niedrig dosiertem CSA kam es zu einer nochmaligen Verbesserung der mukosalen FCD und der RBCV auf das 6,0 bzw. 16,0fache gegenüber der Kontrollgruppe (p<0,05). Alleinige CSA-Behandlung führte zu keiner signifikanten Verbesserung der mukosalen Perfusion. Die LEI in postkapillaren Venolen verminderte sich nach Applikation des STAT-1 dODN alleine bzw. in Kombination mit der CSA-Therapie um 16% bzw. 29% (p<0,05). CSA-Behandlung alleine reduzierte ebenfalls die LEI, jedoch nicht signifikant.

Schlussfolgerung

Einmalige Gabe eines STAT-1 dODN, vermutlich durch Blockade der entzündungsbedingten CD40-Expression in den Endothelzellen bedingt, verbessert signifikant die mukosale Perfusion während der akuten Abstoßung im allogenen Dünndarmtransplantationsmodell der Ratte. Zusätzliche CSA-Behandlung zeigt einen additiven Effekt, der eine Dosisreduktion bei gleichzeitigem Erhalt der therapeutischen Wirkung möglich erscheinen lässt.