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121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

27. bis 30.04.2004, Berlin

Einfluß der Cyclooxygenase Hemmung auf das Wachstum von kolorektalen Tumoren und Metastasen: Experimentelle Ergebnisse und klinische Ausblicke

Vortrag

  • presenting/speaker Markus Steinbauer - Klinik und Poliklinik für Chirurgie der Universität Regensburg
  • G. Köhl - Abteilung für Experimentelle Chirurgie, Klinik und Poliklinik für Chirurgie der Universität Regensburg
  • M. Guba - Klinik und Poliklinik für Chirurgie der Universität Regensburg; Chirurgische Universitätsklinik Großhadern der LMU München
  • P. von Breitenbuch - Klinik und Poliklinik für Chirurgie der Universität Regensburg
  • E.G. Geissler - Abteilung für Experimentelle Chirurgie, Klinik und Poliklinik für Chirurgie der Universität Regensburg
  • K.W. Jauch - Klinik und Poliklinik für Chirurgie der Universität Regensburg; Chirurgische Universitätsklinik Großhadern der LMU München
  • H.J. Schlitt - Klinik und Poliklinik für Chirurgie der Universität Regensburg

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 27.-30.04.2004. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2004. Doc04dgch1287

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2004/04dgch032.shtml

Veröffentlicht: 7. Oktober 2004

© 2004 Steinbauer et al.
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Gliederung

Text

Einleitung

Durch COX-2 Inhibition kann die Karzinogenese und das Tumorwachstums bei Kolorektalen Karzinomen reduziert werden. In vitro und in vivo Studien weisen auf eine Hemmung der Angiogenese als Ursache hierfür hin. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt steht jedoch die Überprüfung einer therapeutisch wirksamen COX-2 Inhibition auf die Tumormetastasierung und Tumorangiogenese in relevanten in vivo Tumormodellen aus. Ziel dieser Studie war es, den Einfluß von COX-1 bzw. COX-2 Inhibition auf das Tumorwachstum, die Tumorangiogenese in vivo und die Metastasierung zu untersuchen.

Material und Methoden

Die in vitro Proliferation (BrdU) von murinen CT-26 Kolonkarzinom Zellen und HUVEC Zellen wurde unter unspezifischer COX1/2 Inhibition (Aspirin), COX-1 Inhibition (Ketorolac) und COX-2 Hemmung (Celecoxib) untersucht. In vivo Studien wurden an 4 syngenen Balb-C Maus Tumormodellen durchgeführt: 1) s.c. Implantation von 1x106 CT-26 Zellen (Parameter: Überleben, Tiergewicht, Tumorvolumen); 2) intraportale Injektion von 3x105 CT-26 Zellen (Lebermetastasierung); 3) intraportale Injektion von 3x105 GFP-markierten CT-26 Zellen (intravitalmikroskopische Bestimmung der Tumorzelldormancy und - in vivo Proliferation); 4) Implantation von 5x105 CT-26 Zellen in die transparente Rückenhautkammer (intravitalmikroskopische Bestimmung der Tumorangiogenese. In jedem Model wurden 4 Gruppen untersucht: Kontrolle, Aspirin (50 mg/kg), Ketorolac (1 mg/kg), Celecoxib (200 mg/kg).

Ergebnisse

Celecoxib und Aspirin reduzierten konzentrationsabhängig die in vitro Proliferation von Tumorzellen (CT-26) und Endothelzellen (HUVEC) um bis zu 60 %. Celecoxib führte in vivo nach s.c. Tumorzellimplantation zu einem signifikant höheren Überleben nach 35 Tagen (75 % vs. 4 % in der Kontrollgruppe) und verminderte die tumorbedingte Kachexie. Die Lebermetastasierung am 10. Tag nach intraportaler Tumorzellinjektion wurde durch Aspirin und Celecoxib vermindert (Lebergewicht/Körpergewicht: 5,6±0,07%, 5,3±0,07% vs. 6,8±0,01% Kontrolle). Als Ursache konnten wir in vivo mittels Intravitalmikroskopie eine Verminderung der in Tumorzellproliferation, jedoch nicht eine Induktion einer Tumorzelldormancy nachweisen. Die Tumorangiogenese (Mikrovaskuläre Dichte im Tumor) wurde weder durch COX-1, noch durch COX-2 Inhibition beeinflußt (Tag 11: Kontrolle: 143±25 cm-1, Aspirin 170±23 cm-1, Ketorolac 169±13,8 cm-1, Celecoxib 173±21 cm-1).

Schlussfolgerung

COX-2 Hemmung vermindert die Tumormetastasierung, führte zu einer verminderten Tumorkachexie und zu einem besseren Überleben. Im Gegensatz zu früheren Studien wurde die Angiogenese in unserem syngenen CT-26 Kolonkarzinommodell nicht beeinflußt und die beobachteten Effekte dürften primär auf die Inhibition der Tumorzellproliferation zurückzuführen sein. COX-2 Hemmer könnten damit nicht nur in der Prophylaxe der Karzinogenese (FAP), sondern auch als weiterer Baustein der adjuvanten oder palliativen Tumortherapien angewendet werden. Ausgehend von diesen experimentellen Daten wird Stellung genommen zur klinischen Anwendung von COX-2 Inhibitoren zur Chemoprevention bei FAP und neuen multizentrischen Studien zur multimodalen Chemotherapiestudien mit COX-2 Inhibitoren bei Kolorektalen Metastasen.