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ISSN 1865-066X

Science Signaling, Ausblick – Krebs: Wnt/β-Catenin- und MAPK-Signaltransduktion: Verbündete und Feinde in unterschiedlichen Kampfzonen, April 2012

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GMS Med Bibl Inf 2012;12(1-2):Doc14

DOI: 10.3205/mbi000250, URN: urn:nbn:de:0183-mbi0002509

Dieses ist die übersetzte Version des Artikels.
Die Originalversion finden Sie unter: http://www.egms.de/en/journals/mbi/2012-12/mbi000250.shtml

Veröffentlicht: 5. Juli 2012

© 2012 Forsythe.
Dieser Artikel ist ein Open Access-Artikel und steht unter den Creative Commons Lizenzbedingungen (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/deed.de). Er darf vervielfältigt, verbreitet und öffentlich zugänglich gemacht werden, vorausgesetzt dass Autor und Quelle genannt werden.


Zusammenfassung

Die in Science Signaling [1] veröffentlichten Forschungsarbeiten stellen die wichtigsten Fortschritte zur Zellsignaltransduktion in vielen Fachbereichen dar und umfassen die schnell wachsenden Gebiete der Signaltransduktionsnetzwerke, der Systembiologie, der synthetischen Biologie, der Berechnung und Modelldarstellung regulatorischer Pfade sowie der Pharmaforschung. Die veröffentlichten Forschungsergebnisse bieten Entdeckungen, die das derzeitige Wissen zu wichtigen Signaltransduktionsprozessen beträchtlich vertiefen, neue Konzepte anbieten und wahrscheinlich Anwendung in mehreren biologischen Systemen finden werden. Zwei Arbeiten, die dieses Jahr in Science Signaling erschienen sind, beschreiben zuvor noch nicht bekannte Zusammenhänge zwischen zwei Signaltransduktionswegen, die mit Krebs (Melanom und Darmkrebs) assoziiert sind. Der Ausblick „Wnt/β-Catenin- und MAPK-Signaltransduktion: Verbündete und Feinde in unterschiedlichen Kampfzonen“ beschreibt, wie beide Studien Auswirkungen auf die Entwicklung von Kombinationstherapien gegen Haut- und Darmkrebs haben [2].

Schlüsselwörter: Zelltod, Darmkrebs, Kombinationsstrategie, intestinale Karzinogenese, MAPK, Melanom, onkogen, Proteinkinasen, Signaltransduktionswege, Hautkrebs, Tumore, Wnt/beta-Catenin


Science Signaling, Ausblick – Krebs: Wnt/β-Catenin- und MAPK-Signaltransduktion: Verbündete und Feinde in unterschiedlichen Kampfzonen, April 2012

Das Melanom ist eine aggressive Hautkrebsart, die mit mehreren unterschiedlichen umweltbezogenen und genetischen Risikofaktoren assoziiert ist. Viele Melanome enthalten Mutationen, die die Signaltransduktion über den mitogenaktivierten Proteinkinase (MAPK)-Pfad aktivieren. Dies schließt auch Mutationen in der Kinase BRAF mit ein. BRAF-Inhibitoren werden klinisch eingesetzt, um Melanome zu behandeln. Die Tumore vieler Patienten sprechen anfangs auf die BRAF-Inhibitoren an, doch manche dieser Tumore entwickeln eine Resistenz gegen das Arzneimittel und sprechen nicht mehr darauf an. Biechele et al. berichteten davon, dass die BRAF-Hemmung des MAPK-Pfads und die gleichzeitige Aktivierung eines anderen Pfads, des Wnt/β-Catenin-Pfads, den Zelltod in einigen Melanomzellen erhöhte. Dies weist darauf hin, dass diese Kombinationsstrategie für die Entwicklung wirksamerer klinischer Therapien nützlich sein könnte [3].

Da der Wnt/β-Catenin-Signaltransduktionsweg bei den meisten Krebsarten onkogen ist, beim Melanom jedoch anti-onkogen und ein Marker für eine gute Prognose beim Melanom, suchten Biechele und seine Mitarbeiter nach bisher unbekannten Regulatoren der Wnt/β-Catenin-Signaltransduktion beim Melanom. Sie nutzten ein auf RNA-Interferenz basierendes genetisches Screening auf Proteinkinasen, deren Silencing mit Wnt zusammenwirkte, um β-Catenin zu transkriptioneller Aktivität in einer menschlichen Melanomzelllinie zu stimulieren. Mit Hilfe dieses Screenings stellten sie unerwarteterweise fest, dass das Silencing von BRAF die Stabilisierung des β-Catenin verstärkte, wenn Wnt vorhanden war. Diese Erkenntnis ist besonders interessant, weil bei etwa 60% der menschlichen Melanome onkogene Mutationen in BRAF vorkommen.

Während eines Interviews erklärten Biechele et al., dass „insbesondere Melanome refraktär auf herkömmliche Chemotherapien und Bestrahlungstherapien reagieren, so dass die Identifizierung innovativer und neuartiger Ansätze für diese Krebsart zweifellos nötig ist, um Behandlungen zu entwickeln, die sowohl wirksam sind als auch über einen langen Zeitraum für die Patienten nachhaltig wirken [4]“ (Abbildung 1 [Abb. 1]).

Die Beziehung zwischen Wnt/β-Catenin- und MAPK-Signaltransduktionswegen wurde auch von Jeong et al. [5] im Zusammenhang mit der intestinalen Karzinogenese untersucht. Im Vergleich zu der Reaktion auf die simultane Aktivierung dieser zwei Signaltransduktionswege beim Melanom wurde bei Darmkrebs die entgegengesetzte Reaktion beobachtet: Die Wnt/β-Catenin- und MAPK-Signaltransduktion wirkten zusammen, um die Umwandlung zu fördern. Jeong et al. entdeckten, dass die negativen Regulatoren der Wnt/β-Catenin-Signaltransduktion, die die Komponenten des β-Catenin-Zerstörungskomplexes darstellen, zusammenwirkten, um den Abbau von β-Catenin und Ras auszulösen, das das Protein ist, welche die erste Kinase in der MAPK-Kaskade aktiviert. Im Zusammenhang mit Darmkrebs hatte die anomale Aktivierung der Wnt/β-Catenin-Signaltransduktion zur Folge, dass sowohl β-Catenin als auch Ras durch die Inaktivierung des Zerstörungskomplexes stabilisiert wurde.

Beide Studien lenkten die Aufmerksamkeit auf einen gemeinsamen wichtigen Aspekt: Axin, das ein Bestandteil des Zerstörungskomplexes ist, scheint für die Steuerung des Wechselspiels zwischen der Wnt/β-Catenin- und MAPK-Signaltransduktion eine entscheidende Rolle zu spielen. Axin ist die konzentrationsbegrenzende Komponente im Zerstörungskomplex und diese zwei Forschungsarbeiten zeigen auf, dass Axin einen bedeutenden Knotenpunkt zwischen diesen zwei Pfaden darstellt. Diese Interaktion zwischen der Wnt/β-Catenin- und MAPK-Signaltransduktion beim Melanom und bei Darmkrebs bietet einen Einblick in die Entwicklung individuell angepasster Kombinationstherapien, die für diese zwei divergierenden Krebsarten spezifisch sind.


Literatur

1.
Science Signaling. Washington, DC: American Association for the Advancement of Science. Available from: http://stke.sciencemag.org Externer Link
2.
Guardavaccaro D, Clevers H. Wnt/β-catenin and MAPK signaling: allies and enemies in different battlefields. Sci Signal. 2012 Apr 10;5(219):pe15. DOI: 10.1126/scisignal.2002921 Externer Link
3.
Biechele TL, Kulikauskas RM, Toroni RA, Lucero OM, Swift RD, James RG, Robin NC, Dawson DW, Moon RT, Chien AJ. Wnt/β-catenin signaling and AXIN1 regulate apoptosis triggered by inhibition of the mutant kinase BRAFV600E in human melanoma. Sci Signal. 2012 Jan 10;5(206):ra3. DOI: 10.1126/scisignal.2002274 Externer Link
4.
Biechele T, Chien A, Moon R, VanHook A. [Podcast: 10 January 2012]. Washington, DC: Sci Signal; 2012. Podcast: 14 min. Available from: http://podcasts.aaas.org/science_signaling/ScienceSignaling_120110.mp3 Externer Link
5.
Jeong WJ, Yoon J, Park JC, Lee SH, Lee SH, Kaduwal S, Kim H, Yoon JB, Choi KY. Ras stabilization through aberrant activation of Wnt/β-catenin signaling promotes intestinal tumorigenesis. Sci Signal. 2012 Apr 10;5(219):ra30. DOI: 10.1126/scisignal.2002242 Externer Link