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Der Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) ist der entscheidende Wachstumsfaktor von Myokard und quergestreifter Skelettmuskulatur. IGF-1 hat eine zentrale Bedeutung bei verschiedenen kardiovaskulären Erkrankungen, u.a. bei Myokardhypertrophie und Herzinsuffizienz. Wir konnten jetzt einen neuen Mechanismus aufzeigen, über den die IGF-1 Signaltransduktion reguliert und sowohl das physiologische Wachstum als auch die Hypertrophie des Herzens bei Druckbelastung bestimmt wird.

Mäuse mit einer Deletion der cytoplasmatischen Phospholipase A2 (cPLA2) und einer daraus resultierenden verminderten Freisetzung von Arachidonsäure (AA), zeigten eine Zunahme der Herzgröße und eine verstärkte Myokardhypertrophie bei Druckbelastung des Herzens. Dies wurde durch eine verstärkte IGF-1-Signaltransduktion in den cPLA2 knock-out Mäusen verursacht. Der Grund hierfür ist eine gestörte Aktivierung von PKC zeta, einem Inhibitor des IGF-1-Rezeptor/IRS-1-Komplexes. PKC zeta wird durch die 3-phosphoinositide-dependent kinase-1 (PDK-1) phosphoriliert und hemmt dann den Komplex aus IGF-1-Rezeptor/IRS-1. Wir konnten jetzt erstmals in vitro und in vivo zeigen, daß die Komplexbildung aus PKC zeta und PDK-1 arachidonsäureabhängig ist. Der Mangel an AA in cPLA2 knock-out Mäusen führte zu einer verminderten Aktvierung von PKC zeta und dadurch zu einer verstärkten IGF-1-Signaltransduktion. AA stellte die Komplexbildung aus PKC zeta und PDK-1 und somit die Phosphorilierung von PKC zeta in vitro wieder her und normalisierte dadurch die IGF-1-Signaltransduktion.

Wir konnten am Modell der cPLA2 knock-out Maus einen neuen Mechanismus aufzeigen, über den die IGF-1 Signaltransduktion durch PKC zeta negativ reguliert wird. Die Folge ist ein vermehrtes Wachstum des Herzens sowie eine verstärkte Myokardhypertrophie bei Druckbelastung. Dieser Mechanismus stellt möglicherweise einen neuen therapeutischen Angriffspunkt zur Prävention einer Myokardhypertrophie dar.