Article
Proteasominhibitoren sensitivieren HCC Zellinien aber nicht primäre humane Hepatozyten für TRAIL-induzierte Apoptose durch verstärkte Caspase-8 Rekrutierung am DISC unabhängig von NF-kB
Search Medline for
Authors
Published: | March 20, 2006 |
---|
Outline
Text
TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) zeigt potente Anti-Tumor-Wirkung nach systemischer Applikation in-vivo, ohne die bekannten Nebenwirkungen anderer TNF-Familienmitlieder, wie TNF und CD95L aufzuweisen. Allerdings sind ca. 50% der Tumorzellinien resistent für TRAIL-induzierte Apoptose. Behandlung resistenter HCC (Hepatocelluläres Carcinom) Zellinien mit dem Proteasominhibitor MG132 sensitivierte diese für TRAIL-induzierte Apoptose, während MG132 primäre humane Hepatozyten nicht sensitiveren konnte.
Um die Mechanismen dieser Sensitivierung von HCC Zellen für TRAIL-induzierte Apoptose zu erforschen, untersuchten wir verschiedene Ebenen der Signaltransduktion. Proteasom Inhibition unterdrückte sehr effizient die NF-kB Aktivität. Spezifische Suppression von NF-kB durch mutIkBα war allerdings nicht in der Lage resistente Zellen für TRAIL-induzierte Apoptose zu sensitivieren.
Die TRAIL-DISC-Analyse ergab, daß die Sensitivierung der Hepatomzellinien durch MG132 über eine massiv vermehrte Caspase-8-Rekrutierung bei gleichzeitig vermehrter cFLIP Assoziation in der Immunpräzipation einhergeht, Regulation von cFLIP über siRNA führte zu einer weiteren Sensitivierung. Interessanterweise wurden primäre humane Hepatozyten durch MG132 nicht für TRAIL-induzierte Apoptose sensitiviert. Unsere Ergebnisse zeigen, daß TRAIL-Sensitivität in Hepatomzellen nicht aber von primären humanen Hepatozyten nach Behandlung mit Proteasom Inhibitoren über vermehrte Caspase-8 Spaltung am DISC reguliert wird.