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Unterschiede im Leberschaden und in der Lebermikrozirkulation nach Kupfferzelldepletion mit Dichloromethylenbisphosphonat (MDP) im Vergleich zu Gadoliniumchlorid (GdCl3) im Lipopolysaccharid (LPS)-induzierten Schock der Ratte
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Authors
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M. Lehnert
- J.W. Goethe Universität, Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie, Frankfurt/Main
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D. Henrich
- J.W. Goethe Universität, Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie, Frankfurt/Main
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C. Herzog
- Universitätskliniken des Saarlandes, Klinik für Anästhesie und Intensivmedizin, Homburg/Saar
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I. Marzi
- J.W. Goethe Universität, Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie, Frankfurt/Main
| Published: | October 19, 2004 |
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Fragestellung
Sowohl Dichloromethylenbisphosphonat (MDP) als auch Gadoliniumchlorid (GdCl3) werden als Standardsubstanzen zur Makrophagendepletion im LPS-Schock Modell der Ratte genutzt, um den Einfluss der Kupfferzellen auf die Lebermikrozirkulation zu charakterisieren. Ein substanzspezifischer Einfluss ist nicht beschrieben. Diese in vivo Studie untersucht, ob 1. eine Kupfferzellblockade vor LPS-Schock die Lebermikrozirkulation verbessert und ob 2. dieser Effekt abhängig von der genutzten Substanz ist.
Methoden
24h vor intraperitonealer Injektion von LPS [0,1 mg/kg] oder von NaCl 0,9% (Sham, n=8) wurden Makrophagen mit GdCl3 oder MDP nach Standardprotokollen (GdCl3 [10 mg/kg i.v.], n=8 pro Zeitpunkt bzw. MDP ([ca. 100 µmol/Tier i.v.], n=7 pro Zeitpunkt) depletiert. Kontrolltiere erhielten LPS nach Vorbehandlung mit Vehikel ([NaCl, 0,9%, i.v.], n=9 pro Zeitpunkt).
Parameter 1h, 6h, und 12h nach LPS bzw. NaCl 0.9%-Gabe (randomisiert, verblindet):
• Lebersinusoiddurchmesser (SiD): Bestimmung intravitalmikroskopisch 90µm perizentral der Zentralvene.
• Volumetrischer Blutfluss (VBF): (Leukozytengeschwindigkeit*π*SiD2)/4.
• Leberschaden: GOT-Serumaktivität
Statistik: ANOVA; Signifikanz: p<0.05
Ergebnisse
Lebersinusoiddurchmesser (SiD): Ohne LPS Gabe (Sham): Vorbehandlung mit GdCl3 führte zu einer Abnahme des SiD, Vorbehandlung mit MDP führte zu einer Zunahme des SID im Vergleich zu NaCl 0.9% Vorbehandlung (p<0.05). Mit LPS Gabe: NaCl 0.9% Vorbehandlung führte 1, 6 und 12h später zu einer starken Abnahme der SiD (p<0.05). Sowohl GdCl3- als auch MDP-Vorbehandlung verhinderten diese Abnahme des SiD nach LPS (p<0.05 zu allen Zeitpunkten nach LPS). Volumetrischer Blutfluss (VBF): LPS Gabe führte nach 6 und 12h zu einem Abfall des VBF nach Vorbehandlung mit NaCl 0.9%. Diese Abnahme des VBF konnte durch Vorbehandlung sowohl mit GdCl3 als auch mit MDP verhindert werden (p<0.05).
GOT: Ohne LPS Gabe (Sham): Vorbehandlung sowohl mit GdCl3, als auch mit MDP führte zu einem signifikanten Anstieg der GOT im Vergleich zur Vorbehandlung mit NaCl 0.9% (p<0.05). Mit LPS Gabe: Nach 6h stiegen die GOT Werte unabhängig von der Vorbehandlung an (p<0.05, für MDP p=0.08). Die GOT-Werte waren nach Kupfferzelldepletion 12h nach LPS auf das Niveau der Sham Gruppe abgefallen. Lediglich in der mit NaCl 0.9% vorbehandelten Gruppe blieben die GOT Werte 12h nach LPS noch erhöht (p<0.05 gegen Sham).
Schlussfolgerungen
Der Einfluss einer Vorbehandlung mit GdCl3 oder MDP auf die Lebermikrozirkulation im Modell des LPS-induzierten Schocks der Ratte wurde untersucht. GdCl3 verschlechtert, MDP verbessert die Lebermikrozirkulation in Abwesenheit von LPS. Beide Substanzen führen in Abwesenheit von LPS zu einer Leberzellschädigung. Sie verringern jedoch die Mikrozirkulationsstörung und den Leberschaden nach Gabe von LPS. Dies ist bei der Beurteilung von Ergebnissen zur Lebermikrozirkulation und zum Leberschaden im Modell der gram-negativen Sepsis bei der kupfferzelldepletierten Ratte zu berücksichtigen.
