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123. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

02. bis 05.05.2006, Berlin

Effektive Tumortherapie in SCID-Mäusen durch koagulationsaktives Antithrombin III

Meeting Abstract

  • corresponding author I. Celik - Institut für Theoretische Chirurgie, Universitätsklinikum Giessen und Marburg, Standort Marburg, Marburg, Deutschland
  • C. Dietz - Klinik für Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Giessen und Marburg, Standort Marburg, Marburg, Deutschland
  • O. Sürücü - Klinik für Neurochirurgie, Universitätsklinikum Giessen und Marburg, Standort Marburg, Marburg, Deutschland
  • E. Karakas - Klinik für Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Giessen und Marburg, Standort Marburg, Marburg, Deutschland
  • S. Hennig - Institut für Theoretische Chirurgie, Universitätsklinikum Giessen und Marburg, Standort Marburg, Marburg, Deutschland
  • M. Soulaiman - Institut für Theoretische Chirurgie, Universitätsklinikum Giessen und Marburg, Standort Marburg, Marburg, Deutschland
  • O. Kisker - Klinik für Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Giessen und Marburg, Standort Marburg, Marburg, Deutschland

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 123. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 02.-05.05.2006. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2006. Doc06dgch4920

The electronic version of this article is the complete one and can be found online at: http://www.egms.de/en/meetings/dgch2006/06dgch526.shtml

Published: May 2, 2006

© 2006 Celik et al.
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Einleitung: Das Tumorwachstum ist abhängig von der Balance von pro- und antiangiogenen Regulatoren der Angiogenese. Ziel der antiangiogenen Tumortherapie ist es, diese Balance zugunsten der antiangiogenen Faktoren in der systemischen Zirkulation zu verändern und damit das Tumorwachstum zu inhibieren. Antiangiogene Substanzen wie antiangiogenes Antithrombin III (aaAT III; latentes AT III) inhibieren die endotheliale Zellbiologie in vitro und die Angiogenese in vivo. Bisher ist nicht bekannt, ob koagulationsaktives (natives) Antithrombin III in der Lage ist, die Tumorangiogenese und damit das Tumorwachstum zu inhibieren. Ziel der vorliegenden Untersuchung war es daher, koagulationsaktives AT III (Kybernin®) im Vergleich zu aaAT III auf seine antiangiogenen und antitumor-Effekte in vitro und in vivo zu untersuchen.

Material und Methoden: Männlichen SCID-Mäusen wurden 5 Millionen Zellen/Maus einer langsam wachsenden (BxPC-3) und schnell wachsenden (AsPC-1) Pankreaskarzinomzelllinie subkutan (Rücken) implantiert und das Tumorwachstum durch regelmäßige Messungen kontrolliert. Bei einer Tumorgröße von 100 mm3 erfolgte die Randomisierung der Tiere in jeweils 4 Therapie- und 1 Kontrollgruppe (n = 4-8/Gruppe). Die Tiere der beiden Zelllinien erhielten in den jeweiligen Therapiegruppen durch subkutane (s.c.) Injektionen weit entfernt vom Tumor natives Antithrombin III (Kybernin®) 10; 50; 100; 200 mg/kg/Tag, latentes AT III (aaAT III) 100 mg/kg/Tag und Plazebo (Puffer) für 19 Tage. Die Tumorvolumina wurden alle 3 Tage mit einer Schieblehre ermittelt. In vitro wurde Kybernin® versus aufgereinigtem nativem AT III auf mikrovaskuläre (BCE) und makrovaskuläre Zellen (HUVEC’s = human umbilical vein endothelia cells) hinsichtlich Proliferation- und Migrationinhibition untersucht (0,1 – 20 µg/ml). Sämtliche in vitro Experimente wurden mindestens 3mal wiederholt. Eine deskriptive und explorative Statistik wurde durchgeführt.

Ergebnisse: In unserem SCID-Maus-Tumormodell fanden wir, je nach Zelllinie, die in der Tabelle 1 [Tab. 1] dargestellten Inhibtionsraten.Im BxPC-3-Modell lag die effektivste Inhibition mit 50 mg/kg/Tag Kybernin® bei 90%. Im AsPC-1-Modell lag die Inhibitionsrate bei gleicher Dosis nur bei 44%. Niedrigere und auch höhere Dosierungen im BxPC-3-Modell zeigten schlechtere Inhibtionsraten (siehe Tabelle). In vitro fanden wir eine signifikante und dosisabhängige Inhibition der Migration (HUVEC) und Proliferation (BCE) durch Kybernin® im Vergleich zu aufgereinigtem nativem AT III. Im gesamten Verlauf des Experiments wurden keine Nebenwirkungen bzw. kein Gewichtsverlust bei den Tieren beobachtet.

Schlussfolgerung: Je nach angiogenem Tumorphänotyp zeigen sich unterschiedliche AT III-Dosiswirkungskurven für eine effektive Tumortherapie. In den vorliegenden in vivo Untersuchungen fanden wir signifikante inhibitorische Effekte des koagulationsaktiven AT III (Kybernin) auf das Tumorwachstum in vivo und signifikante antiangiogene Effekte in vitro. Kybernin® ist kommerziell erhältlich und enthält ca. 10% antiangiogenes AT III (lat. AT III). Die fast identischen Inhibitionsraten in vivo von ca. 80 % mit der Dosis von 100 mg/kg/Tag Kybernin® bzw. latentem ATIII sind hierdurch allerdings nicht erklärbar. Es muss angenommen werden, dass vom Tumor freigesetzte Enzyme natives AT III zu antiangiogenem AT III spalten bzw. modifizieren können. Je nach Fähigkeit eines Tumors, die entsprechende enzymatische Veränderung am AT III vorzunehmen, wäre eine effektive Tumortherapie mit koagulationsaktivem ATIII möglich. Da es sich bei Kybernin® um ein zugelassenes Medikament handelt, wäre ein schneller klinischer Einsatz als antiangiogene Therapie auch in Kombination mit Chemo- und Strahlentherapie bzw. in Kombination mit anderen Angiogenese-Inhibitoren denkbar.