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Obstruktive Cholestase führt zu einer P-Selektin-vermittelten Leukozyteninfiltration der Leber
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Veröffentlicht: | 1. Oktober 2007 |
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Einleitung: Eine obstruktive Cholestase ruft eine entzündliche Reaktion des Lebergewebes mit Freisetzung von Entzündungsmediatoren aus den Kupfferschen Sternzellen hervor, was infolge zu hepatozellulären Schäden führen kann. In der vorliegenden Studie untersuchten wir, welche Rolle die Leukozyten bei dieser Entzündungsreaktion in der frühen Phase einer obstruktiven Cholestase spielen.
Material und Methoden: Bei 20 C57BL/6 Mäusen wurde durch die Ligatur des Ductus choledochus communis eine obstruktive Cholestase induziert. Davon erhielten jeweils 6 Tiere einen monoklonalen P-Selektin-Antikörper (Anti-P-Selektin; 1,5mg/kg/i.v.) oder einen entsprechenden Kontroll-Antikörper (Kontroll-IgG; 1,5mg/kg/i.v.), während 8 Tiere nur mit PBS (PBS; 0.2ml/i.v.) behandelt wurden. 5 zusätzliche sham-operierte Versuchstiere (Sham) dienten als Kontrolle. Nach 6 Stunden untersuchten wir mit Hilfe der intravitalen Fluoreszenzmikroskopie die Leukozyten-Endothelzellinteraktion in den Lebervenolen, das sinusoidale Leukozyten-Trapping sowie die sinusoidale Perfusion. Des weiteren erfolgte die Messung der Bilirubinkonzentration sowie der AST- und ALT-Aktivität im Serum zur Beurteilung des hepatozellulären Schadens.
Ergebnisse: Die Ligatur des Ductus choledochus communis führte in allen Gruppen nach 6 Stunden zur Ausbildung einer Cholestase mit signifikant erhöhten Bilirubinwerten (PBS: 1.7±0.2mg/dl; Kontroll-IgG: 2.1±0.2mg/dl; Anti-P-Selektin: 1.8±0.3mg/dl; p<0.05) im Vergleich zur sham-operierten Kontrollgruppe (0.5±0.0mg/dl). Intravitalmikroskopisch konnte in den Lebervenolen der PBS- und Kontroll-IgG-Gruppe eine vermehrte Anzahl adhärenter (570±106mm-2 und 621±147mm-2 vs. Sham: 65±35mm-2) sowie rollender Leukozyten (8.5±1.0min-1 und 8.2±0.9min-1 vs. Sham: 3.1±1.0min-1) nachgewiesen werden. Daneben fand sich in beiden Gruppen eine erhöhte Anzahl sinusoidaler Leukozyten sowie ein erhöhtes sinusoidales Perfusionsversagen (25±4% und 28±5% vs. Sham 3±1%; p<0.05). Die Steigerung der AST- (702±134U/l und 808±146U/l vs. Sham 75±13U/l) und ALT-Aktivität (330±74U/l und 396±65U/l vs. Sham 30±4U/l) zeigte dementsprechend eine hepatozelluläre Schädigung an. Interessanterweise führte die Gabe des Anti-P-Selektin-Antikörpers zu einer signifikanten Reduktion der Leukozyten-Endothelzellinteraktion (adhärente Leukozyten: 116±56mm-2; rollende Leukozyten: 3,9±0,3min-1; p<0.05) und des sinusoidalen Perfusionsversagens (6±2%; p<0.05). Außerdem waren im Vergleich zur Kontroll-IgG-Gruppe die Leberenzymwerte deutlich erniedrigt (AST: 415±31U/l; ALT: 220±27U/l).
Schlussfolgerung: Die vorliegende Studie zeigt, dass eine obstruktive Cholestase bereits nach wenigen Stunden zu einer P-Selektin-vermittelten Leukozyteninfiltration der Leber und infolge zu hepatozellulären Schäden führt. Die Inhibition der leukozytären Infiltration der Leber könnte daher einen neuen Angriffspunkt darstellen, um den Leberschaden bei obstruktiver Cholestase zu reduzieren.