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Blockade von CXC Chemokinen hemmt die durch Pankreaskarzinomzellen induzierte Angioneogenese
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Autoren
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Moritz Wente
- Chirurgische Universitätsklinik der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, Heidelberg, Deutschland; Division of General Surgery, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, CA
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H.A. Reber
- Division of General Surgery, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, CA
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O.J. Hines
- Division of General Surgery, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, CA
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R.M. Strieter
- Division of Pulmonary & Critical Care Medicine, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, CA
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M.W. Büchler
- Chirurgische Universitätsklinik der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
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H. Friess
- Chirurgische Universitätsklinik der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
| Veröffentlicht: | 7. Oktober 2004 |
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Gliederung
Text
Einleitung
Eine zentrale Rolle im Wachstum aller soliden Tumoren spielt die Angioneogenese. Die CXC Chemokine ENA-78/CXCL5, IL-8/CXCL8 und GRO-gamma/CXCL3 besitzen deutliches angioneogenetisches Potential, welches vermittelt über den CXCR2 Rezeptor wird. Die Rolle der CXC Chemokine beim Pankreaskarzinom sind bisher unklar. Ziel dieser Studie war es, die Expression von den genannten CXC Chemokinen in humanen PaCa-Zelllinien und ihre Rolle in der Regulation der Angioneogenese im Pankreaskarzinom zu untersuchen.
Material und Methoden
Die Expression von ENA-78/CXCL5, IL-8/CXCL8 und GRO-gamma/CXCL3 in vitro in den drei humanen Pankreaskarzinom-Zelllinien BxPC-3, MIA PaCa-2 und PANC-1 wurde auf RNA-Ebene mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und auf Protein-Ebene mittels Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA) im Zellüberstand der kultivierten Zellen erforscht. Für die in vivo-Experimente wurde ein Ratten-Cornea-Modell benutzt, um den Einfluss der untersuchten CXC Chemokine auf die Angioneogenese zu untersuchen. Hierzu wurde der lyophylisierte Zellüberstand in einer Casting-Lösung zu einem Pellet verarbeitet, welches in die Cornea von Long-Evans Ratten implantiert wurde, jeweils mit oder ohne Zugabe eines CXCR2-Antikörpers. Um den Effekt der Chemokine auf die Angioneogenese zu untersuchen, wurde die Cornea am 6. Tag nach Implantation untersucht.
Ergebnisse
Humane Pankreaskarzinom-Zellen produzieren CXC Chemokine in unterschiedlichem Ausmaß. Während die Zelllinien BxPC-3 (ENA-78 79,5 ng/ml, IL-8 6,5 ng/ml und GRO-gamma 3,5 ng/ml) und MIA PaCa-2 (ENA-78 9,4 ng/ml, IL-8 3,9 ng/ml und GRO-gamma 1,1 ng/ml) deutlich CXC Chemokine sezernieren, produziert die PANC-1 (IL-8 1,1 ng/ml, ENA-78 und GRO-gamma nicht nachweisbar) kaum CXC Chemokine. Im Ratten-Cornea-Modell konnte Angioneogenese induziert werden durch den Zellkulturüberstand von allen drei untersuchten Zelllinien. Die Angioneogenese konnte mittels Anti-CXCR2-Antikörper nur in der deutlich CXC Chemokin-exprimierenden BxPC-3 Zelllinie signifikant gehemmt werden [Tab. 1].
Schlussfolgerung
Humane Pankreaskarzinom-Zelllinien produzieren die angioneogenetischen CXC Chemokine ENA-78/CXCL5, IL-8/CXCL8 und GRO-gamma/CXCL3. Das dominante angioneogenetische Protein variiert zwischen den verschiedenen Zelllinien und beinhaltet auch Proteine außerhalb der CXC Chemokin-Familie. Die Identifizierung des dominanten angioneogenetischen Proteins ist wesentlich, um eine effektive klinische anti-angioneogenetische Therapie im Pankreaskarzinom zu etablieren. Die Ergebnisse dieser Studie demonstrieren eine potentielle Rolle der Blockade von CXC Chemokinen im Rahmen von neuen Therapie-Konzepten des Pankreaskarzinoms.
