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Das Melanom ist eine aggressive Hautkrebsart, die mit mehreren unterschiedlichen umweltbezogenen und genetischen Risikofaktoren assoziiert ist. Viele Melanome enthalten Mutationen, die die Signaltransduktion über den mitogenaktivierten Proteinkinase (MAPK)-Pfad aktivieren. Dies schließt auch Mutationen in der Kinase BRAF mit ein. BRAF-Inhibitoren werden klinisch eingesetzt, um Melanome zu behandeln. Die Tumore vieler Patienten sprechen anfangs auf die BRAF-Inhibitoren an, doch manche dieser Tumore entwickeln eine Resistenz gegen das Arzneimittel und sprechen nicht mehr darauf an. Biechele et al. berichteten davon, dass die BRAF-Hemmung des MAPK-Pfads und die gleichzeitige Aktivierung eines anderen Pfads, des Wnt/β-Catenin-Pfads, den Zelltod in einigen Melanomzellen erhöhte. Dies weist darauf hin, dass diese Kombinationsstrategie für die Entwicklung wirksamerer klinischer Therapien nützlich sein könnte [3].

Da der Wnt/β-Catenin-Signaltransduktionsweg bei den meisten Krebsarten onkogen ist, beim Melanom jedoch anti-onkogen und ein Marker für eine gute Prognose beim Melanom, suchten Biechele und seine Mitarbeiter nach bisher unbekannten Regulatoren der Wnt/β-Catenin-Signaltransduktion beim Melanom. Sie nutzten ein auf RNA-Interferenz basierendes genetisches Screening auf Proteinkinasen, deren Silencing mit Wnt zusammenwirkte, um β-Catenin zu transkriptioneller Aktivität in einer menschlichen Melanomzelllinie zu stimulieren. Mit Hilfe dieses Screenings stellten sie unerwarteterweise fest, dass das Silencing von BRAF die Stabilisierung des β-Catenin verstärkte, wenn Wnt vorhanden war. Diese Erkenntnis ist besonders interessant, weil bei etwa 60% der menschlichen Melanome onkogene Mutationen in BRAF vorkommen.

Während eines Interviews erklärten Biechele et al., dass „insbesondere Melanome refraktär auf herkömmliche Chemotherapien und Bestrahlungstherapien reagieren, so dass die Identifizierung innovativer und neuartiger Ansätze für diese Krebsart zweifellos nötig ist, um Behandlungen zu entwickeln, die sowohl wirksam sind als auch über einen langen Zeitraum für die Patienten nachhaltig wirken [4]“ (Abbildung 1 [Abb. 1]).

Die Beziehung zwischen Wnt/β-Catenin- und MAPK-Signaltransduktionswegen wurde auch von Jeong et al. [5] im Zusammenhang mit der intestinalen Karzinogenese untersucht. Im Vergleich zu der Reaktion auf die simultane Aktivierung dieser zwei Signaltransduktionswege beim Melanom wurde bei Darmkrebs die entgegengesetzte Reaktion beobachtet: Die Wnt/β-Catenin- und MAPK-Signaltransduktion wirkten zusammen, um die Umwandlung zu fördern. Jeong et al. entdeckten, dass die negativen Regulatoren der Wnt/β-Catenin-Signaltransduktion, die die Komponenten des β-Catenin-Zerstörungskomplexes darstellen, zusammenwirkten, um den Abbau von β-Catenin und Ras auszulösen, das das Protein ist, welche die erste Kinase in der MAPK-Kaskade aktiviert. Im Zusammenhang mit Darmkrebs hatte die anomale Aktivierung der Wnt/β-Catenin-Signaltransduktion zur Folge, dass sowohl β-Catenin als auch Ras durch die Inaktivierung des Zerstörungskomplexes stabilisiert wurde.

Beide Studien lenkten die Aufmerksamkeit auf einen gemeinsamen wichtigen Aspekt: Axin, das ein Bestandteil des Zerstörungskomplexes ist, scheint für die Steuerung des Wechselspiels zwischen der Wnt/β-Catenin- und MAPK-Signaltransduktion eine entscheidende Rolle zu spielen. Axin ist die konzentrationsbegrenzende Komponente im Zerstörungskomplex und diese zwei Forschungsarbeiten zeigen auf, dass Axin einen bedeutenden Knotenpunkt zwischen diesen zwei Pfaden darstellt. Diese Interaktion zwischen der Wnt/β-Catenin- und MAPK-Signaltransduktion beim Melanom und bei Darmkrebs bietet einen Einblick in die Entwicklung individuell angepasster Kombinationstherapien, die für diese zwei divergierenden Krebsarten spezifisch sind.