gms | German Medical Science

Einleitung: Nahezu die Hälfte aller Patienten mit einer Autoimmunthyreopathie vom Typ Basedow entwickeln eine entzündliche Orbitopathie, welche meist mit einer signifikanten Verringerung der Lebensqualität verbunden ist. Trotz maximaler immunsuppressiver Therapie lassen sich bleibende Defekte (Muskelfibrose, Exophthalmus) nicht verhindern. Neue Therapieansätze sind erforderlich, die in vitro und in vivo auf ihre klinische Anwendbarkeit untersucht werden. Es wird das neu etablierte Morbus Basedow/Orbitopathie in vivo Modell vorgestellt und die Untersuchung neuer Therapieansätze erläutert.

Methoden: BALB/c Mäuse im Alter von 6-8 Wochen wurden dreimal im Abstand von drei Wochen mit dem TSHR Plasmid genetisch immunisiert (Injektion und folgende Elektroevaporation). Für Normalkontrollen wurden BALB/c Mäuse mit einem ß-Galaktosidase kodierenden Plasmid immunisiert. Die Quantifizierung der Schilddrüsen und Augenerkrankung erfolgte nach folgendem Protokoll:

Schilddrüse: histologische Untersuchung der Schilddrüse (Follikelstruktur, entzündliche Infiltration), Bestimmung der freien Hormone, Bestimmung der Autoantikörper im Bindungsassay und Bioassay.

Orbita: MRT-Untersuchung (9,4 Tesla), histologische Untersuchung (Browning des orbitalen Fettes, Fibrose, entzündliche Infiltration).

Ergebnisse: Die Autoimmunhyperthyreose war histopathologisch durch hyperplastische Drüsen mit großen Schilddrüsenfollikelzellen gekennzeichnet. Die Untersuchung des Orbitagewebes zeigte eine signifikante Entzündung des extraokularen Muskels mit einer Ansammlung von T-Zellen und Makrophagen. Außerdem zeigte sich eine vermehrte Ablagerung insbesondere von braunem Fettgewebe. Auch im 9,4 Tesla MRT war die Entzündung in der Muskulatur der Orbita sowie am Sehnerv zu erkennen, im Fettgewebe konnte ebenfalls das „browning“ dargestellt werden. Quantifiziert wurde die Manifestation durch die Z-Score Bildung (Prism Software Inc., San Diego, USA). Hierfür wurden die Ergebnisse in Kategorien eingeteilt (Z-Score <0 = subklinisch, >0 = klinisch, 0-1 = milde Erkanung und >1 = schwere Erkrankung). Therapeutisch wurde Fingolimod (S1P-Rezeptor-Antagonisten) verabreicht. Zum Krankheitsbeginn verhinderte Fingolimod die Bildung von TSHR-stimulierenden Autoantikörpern. Eine Intervention nach Ausbruch der Krankheit reduzierte die TSHR-stimulierenden Autoantikörper. Bei der Hälfte der Tiere unterdrückte die Therapie die Krankheit, bei der anderen Hälfte blieb die Krankheit in einem milden Stadium.

Diskussion: Zur Quantifizierung der Krankheits bzw. zum Therapiemonitoring haben sich im Tiermodell Z Scores für Schilddrüsenerkrankung und Orbitopathie als sehr aussagekräftig erwiesen. Für die Orbitopathie spielt zusätzlich die Objektivierung im MRT eine große Rolle, die eine ähnliche Aussagekraft wie die oft aufwendige histopathologische Aufarbeitung haben.

Die erfolgreiche Erprobung des Tiermodells in ersten Therapiestudien zeigt einen positiven Effekt vor allem hinsichtlich der direkten Blockade von TSHR/IGF1R.