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Charakterisierung des Einflusses der antineoplastischen Substanz Misetionamide (GP-2250) auf den NAD-Metabolismus von Pankreaskarzinomzellen
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Ilka Peters
- St. Josef Hospital Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum, Klinik für Allgemein- u. Viszeralchirurgie, Bochum, Deutschland
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Britta Majchrzak-Stiller
- St. Josef Hospital Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum, Klinik für Allgemein- u. Viszeralchirurgie, Bochum, Deutschland
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Lea Skrzypczyk
- St. Josef Hospital Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum, Klinik für Allgemein- u. Viszeralchirurgie, Bochum, Deutschland
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Lisa Trzebiatowski
- St. Josef Hospital Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum, Klinik für Allgemein- u. Viszeralchirurgie, Bochum, Deutschland
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David Wiedemann
- St. Josef Hospital Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum, Klinik für Allgemein- u. Viszeralchirurgie, Bochum, Deutschland
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Waldemar Uhl
- St. Josef Hospital Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum, Klinik für Allgemein- u. Viszeralchirurgie, Bochum, Deutschland
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Chris Braumann
- Ev. Krankenhaus Herne-Mitte Akademisches Lehrkrankenhaus der Ruhr-Universität Bochum, Herne, Deutschland
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Johanna Strotmann
- St. Josef Hospital Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum, Klinik für Allgemein- u. Viszeralchirurgie, Bochum, Deutschland
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Philipp Höhn
- St. Josef Hospital Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum, Klinik für Allgemein- u. Viszeralchirurgie, Bochum, Deutschland
| Published: | May 30, 2025 |
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Mit der 4. häufigsten krebsbezogenen Todesursache in Deutschland stellt das Pankreaskarzinom eine der Krebsarten mit den geringsten Überlebensraten unter allen Krebsentitäten weltweit dar. Als einzig kurative Behandlung bleibt nur die vollständige Resektion gefolgt von Chemotherapie. Hier kommen bei gutem Allgemeinzustand der Patienten vor allem Kombinationstherapien wie FOLFIRINOX (5-Fluoruracil+Irinotecan+Oxaliplatin) oder auch Gemcitabin+nab-Paclitaxel zum Einsatz. Diese gehen allerdings mit beträchtlichen Nebenwirkungen einher und resultieren oft in Resistenzbildung und schließlich in Rezidiven. Die Substanz Misetionamide (MIS, GP-2250), ein Oxathiazinan, stellt vor allem in Kombination mit Gemcitabin eine neue Behandlungsoption, mit minimiertem Nebenwirkungssprektrum und geringerer Ausprägung von Sekundärresistenzen dar. Der Wirkmechanismus ist noch nicht abschließen aufgeklärt, bekannt ist aber, dass die Substanz glykolytische Enzyme aktiv hemmt, so in den Energiemetabolismus der Zelle eigereift und dort eine massive Energiekriese triggert. Im Rahmen dieser Studie sollte der Aspekt der energiedezimierenden Eigenschaft der Substanz erstmalig detailliert in vitro in Pankreaskarzinomzellen charakterisiert werden.
Zunächst konnte erstmalig mittels eines NAD/NADH assay kits eine Reduktion der verfügbaren NAD+ (Nicotinamidadenindinukleotid) Menge in den mit Misetionamide behandelten Pankreaskarzinomzellen nachgewiesen werden. Weiterführende Analysen sollten zeigen, ob dieser Mangel an NAD+, welches als Coenzym an zahlreichen Redoxreaktionen des Stoffwechsels und damit auch an der Energiegewinnung der Zelle beteiligt ist, direkt verantwortlich für die Zytotoxizität von Misetionamide ist. So wurden Western Blot Analysen involvierter Faktoren und Signalwege von downstream Effekten, unter anderem von PARP1 (Poly-ADP-Ribose Polymerase) durchgeführt. Hier konnte sowohl eine Reduktion der Proteinmenge sowie eine gesteigerte Fragmentierung von PAPP1 festgestellt werden, welches vor Allem bei BRACA mutierten Pankreastumoren eine therapeutische Relevanz zeigt. Ein Aktivitätsassay wird zeigen ob eine direkte oder indirekte Hemmung von Misetionamide ursächlich ist. Diese mechanistischen Daten sollen erste Hinweise auf den Einfluss der Substanz Misetionamide bezüglich des NAD-Stoffwechsels liefern und so zu einem besseren Verständnis der Wirkung und der beteiligten Stoffwechselwege beitragen, um zukünftig die Behandlung von Patient*innen mit Pankreaskarzinom verbessern zu könnte.
