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Hintergrund: Die Monosomie-3 in den uvealen Melanomzellen (UM) ist mit der Entwicklung tödlicher Metastasen insbesondere in der Leber assoziiert, während die Gewinnung von Chromosom 6p, die sich fast gegenseitig mit der Monosomie-3 ausschließt, mit einer guten Prognose korreliert ist. Interessanterweise fungieren die Nukleolen als räumliche Organisatoren im Zellkern und Hyperglykämie ist mit größeren Nukleolen verbunden. Wir haben daher die Auswirkungen von Hyperglykämie auf die Chromosomentrennung analysiert.

Methoden: UM-Zellen von drei Patienten und Tenon-Fibroblasten von einem Kontrollpatienten wurden 1 Tag lang in normo- oder hyperglykämischem Medium (5,5 oder 25 mM Glucose) gehalten, gefolgt von der Inkubation mit dem reversiblen Mitosehemmer Nocodazol (0,1–1 µg/ml) für 18–24 Stunden. Nach der Erholung in frischem Testmedium wurden die Zellen als Cytospins verarbeitet. Der Co-Nachweis der Proteine mit den Chromosomen wurde durch Immunfluoreszenz-in-situ-Hybridisierung durchgeführt.

Ergebnisse: In den UM-Zellen während der Interphase induzierte Hyperglykämie, die Hochregulierung des nukleolären Proteins Ki67 und die Dislokation einer Kopie von Chromosom-3 in Richtung Kernzentrum. Während der Prometaphase war der Winkel zwischen den Zentromeren von Chromosom-3 unter Hyperglykämie signifikant reduziert. Während Anaphase, Telophase und Zytokinese führte Hyperglykämie zu einer fast 3-fach höheren Monosomie-3-Rate in den UM-Zellen. Im Gegensatz dazu zeigten die Tenon-Fibroblasten das umgekehrte Muster, wobei Chromosom-6 bei Hyperglykämie anfälliger für Fehlsegregation war. Einige Fibroblasten konnten auch die Koexistenz von Monosomie-3 und Chromosom-6-Gewinn in derselben Tochterzelle sowohl unter Normo- als auch Hyperglykämie zeigen.

Schlussfolgerungen: Unsere Ergebnisse liefern den ersten Einblick in die entscheidende Rolle der Hyperglykämie bei der Entstehung der tödlichen Monosomie-3 in den UM-Zellen. Die Prävention von Hyperglykämie und übermäßiger Glukosefreisetzung aus der Leber kann daher ein einfacher und leicht verfügbarer therapeutischer Ansatz sein, um die Ruhephase der UM-Zellen oder deren hepatischen Mikrometastasen aufrechtzuerhalten, indem die Bildung von Monosomie-3 verhindert wird.